Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032084 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201200861

(22) 

2010.12.10

(51) 

C07K 16/40 (2006.01)
A61K 39/395
(2006.01)
A61P 3/06
(2006.01)

(31) 

61/285,942

(32) 

2009.12.11

(33) 

US

(43) 

2013.01.30

(86) 

PCT/US2010/059959

(87) 

WO 2011/072263 2011.06.16

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Рю Сара, Коэн Стивен Б., Ли Цзунь, Юве Дейвид (US)

(74) 

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54) 

АНТАГОНИСТЫ PCSK9

(57) 1. Антитело, которое связывается с пропротеин-конвертазой субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), где антитело содержит:

I) гипервариабельный участок 1 (CDR1) тяжелой цепи, содержащий SEQ ID NO: 7;

II) гипервариабельный участок 2 (CDR2) тяжелой цепи, содержащий SEQ ID NO: 10;

III) гипервариабельный участок 3 (CDR3) тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13;

IV) CDR1 легкой цепи, содержащий SEQ ID NO: 21;

V) CDR2 легкой цепи, содержащий SEQ ID NO: 24; и

VI) CDR3 легкой цепи, содержащий SEQ ID NO: 26.

2. Антитело по п.1, в котором аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи идентична по меньшей мере на 90% аминокислотной последовательности вариабельной области, представленной в SEQ ID NO: 40, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи идентична по меньшей мере на 90% аминокислотной последовательности вариабельной области, представленной в SEQ ID NO: 41.

3. Антитело по п.1, в котором аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи идентична по меньшей мере на 95% аминокислотной последовательности вариабельной области, представленной в SEQ ID NO: 40, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи идентична по меньшей мере на 95% аминокислотной последовательности вариабельной области, представленной в SEQ ID NO: 41.

4. Антитело по п.1, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит SEQ ID NO: 40, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит SEQ ID NO: 41.

5. Антитело по п.1, в котором аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи идентична по меньшей мере на 90% аминокислотной последовательности вариабельной области, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 4, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи идентична по меньшей мере на 90% аминокислотной последовательности вариабельной области, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 18.

6. Антитело по п.1, в котором аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи идентична по меньшей мере на 95% аминокислотной последовательности вариабельной области, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 4, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи идентична по меньшей мере на 95% аминокислотной последовательности вариабельной области, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 18.

7. Антитело по п.1, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 4, и вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 18.

8. Fab'-фрагмент антитела по п.1.

9. Антитело по п.1, где антитело представляет собой IgG.

10. Антитело по п.1, где антитело представляет собой одноцепочечное антитело (scFv).

11. Антитело по п.1, где антитело содержит человеческие константные области.

12. Антитело по п.1, где антитело связано с белком-носителем.

13. Антитело по п.1, где антитело является ПЭГилированным.

14. Антитело, которое специфически связывается с PCSK9, где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи, каждая, содержат три следующих гипервариабельных участка (CDR): CDR1, CDR2 и CDR3, где

I) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 6 и SEQ ID NO: 7;

II) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10;

III) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13;

IV) CDR1 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21;

V) CDR2 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 23 и SEQ ID NO: 24;

VI) CDR3 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.

15. Композиция для снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х) у индивидуума, нуждающегося в этом, содержащая антитело по п.1 или 14 и физиологически совместимый эксципиент.

16. Композиция по п.15, где композиция содержит также второй агент, который снижает уровень ЛПНП-Х у индивидуума.

17. Композиция по п.16, в которой второй агент представляет собой статин.

18. Композиция по п.17, в которой статин выбран из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.

19. Композиция по п.16, в которой второй агент выбран из группы, включающей фибраты, ниацин и его аналоги, ингибиторы абсорбции холестерина, секвестранты желчных кислот, миметики тиреоидного гормона, ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР), ингибитор диацилглицеролацилтрансферазы (DGAT), нуклеиновую кислоту-ингибитор, мишенью которой является PCSK9, и нуклеиновую кислоту-ингибитор, мишенью которой является ароВ100.

20. Способ снижения уровня ЛПНП-Х у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят в терапевтически эффективном количестве антитело по п.1 или 14.

21. Способ по п.20, в котором индивидуум обладает пониженной чувствительностью или устойчивостью к терапии статинами.

22. Способ по п.20, в котором индивидуум обладает интолерантностью к терапии статинами.

23. Способ по п.20, в котором у индивидуума исходный уровень ЛПНП-Х составляет по меньшей мере примерно 100 мг/дл.

24. Способ по п.20, в котором индивидуум страдает семейной гиперхолестеринемией.

25. Способ по п.20, в котором общий уровень холестерина также снижается вместе с ЛПНП-Х.

26. Способ по п.20, в котором индивидуум страдает триглицеридемией.

27. Способ по п.20, в котором индивидуум имеет мутацию, приводящую к усилению функции по доминантно-негативному типу гена PCSK9.

28. Способ по п.20, в котором индивидуум страдает индуцируемой лекарственными средствами дислипидемией.

29. Способ по п.20, дополнительно заключающийся в том, что индивидууму вводят в терапевтически эффективном количестве второй агент, снижающий уровень ЛПНП-Х.

30. Способ по п.29, в котором второй агент представляет собой статин.

31. Способ по п.30, в котором статин выбирают из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.

32. Способ по п.29, в котором второй агент выбирают из группы, включающей фибраты, ниацин и его аналоги, ингибиторы абсорбции холестерина, секвестранты желчных кислот, миметики тиреоидного гормона, ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР), ингибитор диацилглицеролацилтрансферазы (DGAT), нуклеиновую кислоту-ингибитор, мишенью которой является PCSK9, и нуклеиновую кислоту-ингибитор, мишенью которой является ароВ100.

33. Способ по п.29, в котором антитело и второй агент применяют совместно в виде смеси.

34. Способ по п.29, в котором антитело и второй агент применяют совместно, но вводят раздельно.

35. Способ по п.20, в котором антитело вводят внутривенно.

36. Способ по п.20, в котором антитело вводят подкожно.


наверх