Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032082 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201791456

(22) 

2016.01.06

(51) 

C07D 513/04 (2006.01)
C07K 7/64
(2006.01)
A61K 38/12
(2006.01)
A61P 25/06
(2006.01)

(31) 

62/100,371

(32) 

2015.01.06

(33) 

US

(43) 

2018.01.31

(86) 

PCT/EP2016/050110

(87) 

WO 2016/110499 2016.07.14

(71) 

(73) ФЕРРИНГ Б.В. (NL)

(72) 

Висневски Казимеж, Цзян Гуанчэн, Рабинович Александр К., Суэирас-Диас Хавьер Х. (US)

(74) 

Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)

(54) 

ПЕПТИДЫ-АНТАГОНИСТЫ CGRP

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

Увеличить масштаб

где m равен 1;

p равен 0;

A представляет собой простую или двойную углерод-углеродную связь;

Ar1 представляет собой арил, представляющий собой фенил, нафтил, пиренил, антрил, фенантрил или флуоренил, или 5- или 6-членный гетероарил, представляющий собой пиридинил, оксазолил, пиримидинил, тиазолил, триазолил, пирролил, имидазолил, тиенил, фурил, хиназолинил, хинолил, изохинолил или индолил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, нитро, C1-C4-алкил, C1-C4-гидроксиалкил, ORa или N(RaRa'), где каждый Ra независимо представляет собой H и каждый Ra' независимо представляет собой H;

Ar2 представляет собой арил, представляющий собой фенил, нафтил, пиренил, антрил, фенантрил или флуоренил, или 5- или 6-членный гетероарил, представляющий собой пиридинил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, тиенил, фурил, пиримидинил, триазолил, хиназолинил, хинолил, изохинолил или индолил, каждый из которых возможно замещен заместителем, представляющим собой галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C1-C4-аминоалкил, C1-C4-гидроксиалкил, ORb, N(RbRb'), C(O)-N(RbRb') или NH-C(O)-N(RbRb'), где каждый Rb независимо представляет собой H и каждый Rb' независимо представляет собой H;

Ar3 представляет собой арил, представляющий собой фенил, нафтил, пиренил, антрил, фенантрил или флуоренил, или 5- или 6-членный гетероарил, представляющий собой пиридинил, тиенил, фурил, тиазолил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиримидинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил или индолил;

R1 представляет собой C1-C4-алкил, C1-C4-аминоалкил, C1-C4-гидроксиалкил, ORd или C(O)-N(RdRd'), где каждый Rd независимо представляет собой H и каждый Rd' независимо представляет собой H; и

R2 представляет собой -(CH2)n-R, в котором n равен 0, 1, 2 или 3 и R представляет собой N(CH3)2, NH(CH(CH3)2), NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2, NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2, 3-амино-1,2,4-триазол-5-ил, N(CH2CH3)2 или гуанидино, замещенный CH3.

2. Соединение по п.1, где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, пирролил или триазолил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой F, Cl, NO2, CH3, CH2OH или NH2.

3. Соединение по п.1, где Ar2 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой CH2NH2, C(O)NH2, ОН, CN, CH2OH, NH2 или NH-C(O)NH2.

4. Соединение по п.1, где Ar представляет собой пиридинил.

5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой OH, C(O)NH2 или CH2NH2.

6. Соединение по п.1, где n равен 0, 1 или 2.

7. Соединение по п.1, представляющее собой оксазол-2-карбонил-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2.

8. Соединение по п.1, представляющее собой

пиколиноил-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-3Pal-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2;

оксазол-2-карбонил-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2;

оксазол-2-карбонил-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2;

оксазол-2-карбонил-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Aph-Cys)-3Pal-NH2;

оксазол-2-карбонил-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Uph-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2;

оксазол-2-карбонил-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2;

оксазол-2-карбонил-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(2-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2;

оксазол-2-карбонил-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2;

пиколиноил(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2 или

пиколиноил-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH2OH)Cys)-3Pal-NH2.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, представляющая собой водный раствор.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный водный раствор представляет собой водный раствор хлорида натрия.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, где указанный водный раствор хлорида натрия содержит примерно 0,9 мас.% хлорида натрия.

13. Способ лечения мигрени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по п.9.

14. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения мигрени.

15. Применение соединения по любому из пп.1-8 в изготовлении лекарственного средства для лечения мигрени.


наверх