(11)	031064 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201290074
(22)	2010.07.30
(51)	C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01)
(31)	P-200900218
(32)	2009.07.31
(33)	SI
(43)	2012.07.30
(86)	PCT/EP2010/004688
(87)	WO 2011/012321 2011.02.03
(71)	(73) КРКА, Д.Д., НОВО МЕСТО (SI)
(72)	Зупанциц Сильво, Пецавар Аница (SI)
(74)	Харин А.В., Котов И.О. (RU)
(54)	СПОСОБЫ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ РИВАРОКСАБАНА

(57) 1. Способ получения ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий следующие стадии:

a) растворение ривароксабана в растворителе или смеси растворителей;

b) кристаллизация ривароксабана;

c) получение чистого ривароксабана,

при этом чистый ривароксабан обладает чистотой по меньшей мере 99,0% площади, определенной путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), где кристаллизацию в соответствии со стадией (b) осуществляют путем либо:

(i) понижения температуры кристаллизационной смеси ривароксабана, содержащей ривароксабан и растворитель, от температуры в диапазоне начиная с комнатной температуры до температуры образования флегмы указанного растворителя, до температуры в пределах диапазона от -20 до 40°C,

(ii) добавления антирастворителя к раствору ривароксабана в растворителе, либо

(iii) добавления раствора ривароксабана в растворителе к антирастворителю.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель со стадии (i) выбран из группы полярных органических растворителей, предпочтительно из ацетона, 2-бутанона, 3-пентанона, ацетонитрила, 1-бутанола и смесей указанных веществ.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель со стадий (ii) и (iii) выбран из полярных органических растворителей, предпочтительно из диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), уксусной кислоты или смесей указанных веществ.

4. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что антирастворитель со стадий (ii) и (iii) выбран из воды, спиртов, таких как метанол, этанол, изопропанол, бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат; простых эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир; ацетонитрила, алканов, галогенированных алканов, ароматических углеводов и смесей указанных веществ.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что чистый ривароксабан обладает чистотой по меньшей мере 99,5% площади, определенной путем ВЭЖХ.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что чистый ривароксабан обладает чистотой по меньшей мере 99,7% площади, определенной путем ВЭЖХ.

7. Способ по любому из пп.1-6, где чистый ривароксабан стабилен в течение по меньшей мере 18 месяцев при хранении при 25°C при относительной влажности (ОВ) 60%.

8. Способ по любому из пп.1-7, где полученный продукт содержит менее 0,2% площади дехлорированного ривароксабана, определенной путем ВЭЖХ.

9. Способ по любому из пп.1-8, где полученный продукт содержит менее 0,1% площади дехлорированного ривароксабана, определенной путем ВЭЖХ.

10. Способ по любому из пп.1-9, где полученный продукт содержит менее 0,05% площади дехлорированного ривароксабана, определенной путем ВЭЖХ.

11. Способ по любому из пп.1-10, где ривароскабан, который используют на стадии (а), был получен способом, включающим:

а') получение одного или более образцов одной или нескольких партий соединений формулы (II)

b') измерение содержания соединения формулы (III)

в каждом из образцов со стадии (а);

с') выбор партии соединения формулы (II), содержащей чистое соединение формулы (II) на основе измерения соединения формулы (III), проводимого на стадии (b); и

d') применение партии, выбранной на стадии (с), для синтеза ривароксабана,

при этом R в формулах (II) и (III) определяют как R, представляющий собой -СООН, СОХ, где X представляет собой галоген, выбранный из Cl, F, Br, I; или соединения (II) и (III) представляют собой ангидриды.