Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028526 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590913

(22) 

2013.11.07

(51) 

C07D 401/14 (2006.01)
C07D 405/14
(2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
A61K 31/444
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 37/00
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)

(31) 

61/723,854

(32) 

2012.11.08

(33) 

US

(43) 

2015.10.30

(86) 

PCT/US2013/068842

(87) 

WO 2014/074660 2014.05.15

(71) 

(73) БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(72) 

Мослин Райан М., Линь Шуцюнь, Вайнштейн Дейвид С., Вроблески Стефен Т., Чзан Яньлэй, Токарски Джон С., Мертцман Майкл Е. (US)

(74) 

Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Захарова Н.С., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)

(54) 

АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα;

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где R1 представляет собой С1-3алкил, необязательно замещенный 0-7 R1a;

R1a в каждом случае независимо представляет собой водород, дейтерий, F, Cl, Br, CF3 или CN;

R2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 R2a;

R2a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ra, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, -(СН2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra; и -(СН2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra;

R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R3a,

R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ra, -(CH2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 Ra, или -(СН2)r-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Ra;

или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, причем указанное кольцо выбрано из фенила и 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О;

R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-1 Rf, (СН2)r-фенил, замещенный 0-3 Rd, или -(СН2)-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p;

R11 в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-6алкил, замещенный 0-3 Rf, CF3, С3-10цик­лоалкил, замещенный 0-3 Rf, (СН)r-фенил, замещенный 0-3 Rd, или -(СН2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rd;

Ra в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6ал­кил, замещенный 0-3 Rf, С1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, -(СН2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf; или -(СН2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf; в качестве альтернативы, два Ra на смежном или том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)n-О- или -O-CF2-O-, где n выбран из 1 или 2;

Rb представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Rd, C1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Rd, или -(СН2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf, или (СН2)r-фенил, замещенный 0-3 Rd;

Rc представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 Rf, (CH2)r3-6циклоалкил, замещенный 0-3 Rf, (СН2)r-фенил, замещенный 0-3 Rf; или

Rd в каждом случае независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe,

-(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, С1-6алкил или (СН2)r-фенил, замещенный 0-3 Rf;

Re выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (CH2)r-фенила, замещенного 0-3 Rf;

Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, CN, NH2, NH(С1-6алкил),

N(С1-6алкил)2, ОН, С3-6циклоалкил, CF3, О(С1-6алкил), фенил или Rf в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН2)r-5-10-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O), или С3-6циклоалкил, причем каждая группа необязательно замещена галогеном, CN, CF3, С1-6алкилом или О(С1-6алкил);

р равно 0, 1 или 2;

r равно 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R4 и R5 оба представляют собой водород.

3. Соединение по п.1, характеризующее следующей формулой:

Увеличить масштаб

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный 0-7 атомами дейтерия;

R2 представляет собой собой пиридил, замещенный 0-3 R2a;

R2a в каждом случае независимо представляет собой галоген, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNR11R11, -S(O)pNR11R11, -С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, -(СН2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra; или -(СН2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra;

R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R3a;

R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc,

-S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ra, -(СН2)r5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 Ra, или -(СН2)r-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Ra;

или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, где такое кольцо выбрано из фенила или 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О; и

R11 в каждом случае независимо представляет собой водород;

или R11 в каждом случае независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 Rd, C1-6алкил, замещенный 0-3 Rf или С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 Rf.

4. Соединение по пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, CN, NH2, OCF3, OCHF2, ORb, галоген, С3-6цик­лоалкил, C(O)NR11R11, S(O)2NR11R11, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, C16 галогеналкил, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 Ra, и

С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra,

или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или конденсированного фенила;

R11 в каждом случае независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил или C1-6алкил, замещенный 0-3 Rf;

Ra в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ORb;

Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 Rf, или C1-6алкил, замещенный 0-3 Rd;

Rd в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ОН;

Rc в каждом случае независимо представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 Rf;

Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген или ОН;

или Rf в каждом случае независимо представляет собой циклопропил, циклогексил, пиридил, тиазолил, индолил или имидазолил, причем каждая группа необязательно замещена CN или ОМе; и

р равно 2.

5. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

6. Соединение по пп.1-5 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой СН3, С2Н5, CD3 или CD2CD3.

7. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.


наверх