Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028507 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590962

(22) 

2013.12.16

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61P 1/00
(2006.01)
A61P 11/00
(2006.01)

(31) 

12197767.2; 13158757.8

(32) 

2012.12.18; 2013.03.12

(33) 

EP

(43) 

2015.10.30

(86) 

PCT/EP2013/076672

(87) 

WO 2014/095700 2014.06.26

(71) 

(73) КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT)

(72) 

Алькара Лилиан, Хилд Роберт Эндрю, Саттон Джонатан Марк, Армани Элизабетта, Капальди Кармелида (IT)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

Увеличить масштаб

где А представляет собой CH;

В представляет собой CH;

D представляет собой CH;

R1 выбран из списка, состоящего из

водорода;

(C1-C6)алкила;

NR7R8(C1-C6)алкила;

(C1-C4)алкенила;

фенил(C1-C6)алкила, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено группой NR15R16(C1-C6)алкил или N+R15R16R17(C1-C6)алкил;

группы -CH2(CH2)nOH;

группы -(CH2)nCONR5R6;

группы -(CH2)nSO2NR5R6;

группы -CH2-(CH2)nNR5SO2R6;

группы -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)алкил;

группы -(CH2)rSO2(C1-C4)алкил, где каждый (C1-C4)алкил необязательно замещен группой -NR15R16 или -N+R15R16R17;

группы -SO2-фенил, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено NR7R8(C1-C6)алкилом; и

группы -(CH2)n-W, где W представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, S или О, и которое необязательно замещено группой -SO2(C1-C4)алкил;

n равен 1, 2 или 3;

t равен 0, 1, 2 или 3;

r равен 0, 1, 2, 3 или 4;

R5 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, NR16R15(C1-C6)алкила и N+R17R15R16(C1-C6)алкила;

R6 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R7 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилкарбонила, -SO2(C1-C4)алкила и NR16R15(C1-C6)алкила;

R8 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкильную кольцевую систему, представляющую собой моноциклическую (C5-C7)циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, S или О, которая необязательно замещена одной или более группами (C1-C6)алкил и оксо;

R16 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R15 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R17 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R3 представляет собой группу -C(O)-XR4;

X представляет собой двухвалентную группу -O-;

R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из водорода; (C1-C6)алкила;

R2 выбран из группы, состоящей из R14O(C1-C6)алкила; NR18R19(C1-C6)алкила; -CONR21R20; C2-C6-алкенила, где C2-C6-алкенил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR18R19; C2-C6-алкинила, где C2-C6-алкинил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR18R19; и группы -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24,

или R2 представляет собой группу

Увеличить масштаб

или R2 представляет собой группу

Увеличить масштаб

R14 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, который может быть необязательно замещен группой (C1-C4)алкоксил;

R18 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R19 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R20 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкил-NR18R19;

R21 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

j представляет собой целое число от 0 до 4;

у представляет собой целое число от 0 до 4;

G представляет собой двухвалентный линкер, выбранный из группы, состоящей из -O-, -(SO2)-, NR25, связи, C2-C6-алкенилена, C2-C6-алкинилена, (C3-C6)циклоалкилена, моно- или бициклического гетероцикло­алкилена, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, -[CONR25]- и -[NR25CO]-;

R25 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R22 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами (C3-C6)циклоалкил, фенил, бензил, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или
-SO2NR26R27; (C3-C10)циклоалкила, который необязательно замещен одной или более группами -OR26,
-SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или -SO2NR26R27; и (C4-C7)гетероциклоалкила, представляющего собой моноциклическую (C4-C7)циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, S или О, который необязательно замещен одной или более группами -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или -SO2NR26R27;

R26 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R27 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R23 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами -OR29, -SO2R29, -CO2R29, -CONR29R30 или -SO2NR29R30;

R24 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами -OR31, -SO2R31, -CO2R31, -CONR31R32 или -SO2NR31R32;

альтернативно, R23 и R24 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, которая необязательно замещена одной или более группами -OR28, галоген, (C1-C6)алкил, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34 или -SO2NR33R34; и где 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, или группу -SO2-;

или R22 вместе с R23, R24 и атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать мостиковую бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О;

R28 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R29 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R30 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R31 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R32 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R33 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R34 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

R38 представляет собой один или два необязательных заместителя, при каждом появлении выбранные из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкоксила, гидроксила, гидроксил-C1-C6-алкила, галогена, трифторметила, трифторметокси;

где, если присутствует одна или более групп N+R11R12R13- или N+R15R16R17-, они образуют четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, представляющим собой хлорид, бромид, ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталинбиссульфонат, метансульфонат, ксинафоат;

и где группы R5-R38 и n могут иметь одинаковые или различные значения при каждом появлении, если присутствует более одной группы.

2. Соединение по п.1, где R2 выбран из группы -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R4 представляет собой (C1-C6)алкил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой водород или группу -(CH2)rSO2(C1-C4)алкил;

5. Соединение по любому из пп.1-4, которое выбрано из группы, состоящей из:

метилового эфира 5-[4-циано-2-(4-гидроксибут-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(3-метансульфонилпропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

формиата (3-{5-циано-2-[2-(3-метансульфонилпропил)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-м-толил-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония;

метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-2-диметиламинометилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

бромида {5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;

хлорида (2-{5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензоиламино}этил)триметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;

метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил­фенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония;

метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифтор­метилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-(3-метансульфонилпропил)диметил­аммония;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)циклопропилметилдиметиламмония;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-(3-гидроксипропил)диметиламмония;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)(3-метоксипропил)диметиламмония;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)(4-гидроксициклогексил)диметиламмония;

формиата 4-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-метилморфолин-4-ия;

формиата адамантан-1-ил-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)аммония;

формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетраги­дро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-гидроксипропил)диметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этилдиметиламмония;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1,4-диметилпиперазин-1-ия;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(4-гидроксициклогексил)диметиламмония;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;

формиата 1-{2-[(R)-6-карбокси-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триа­золо[4,3-а]пиримидин-5-ил]-5-цианобензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;

формиата бутил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидрокси-1-метилпиперидиния;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-метилпирролидиния;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-метилпиперидиния;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-(2-гидроксиэтил)пирролидиния;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-диметилкарбамоилпропил)диметиламмония;

формиата бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;

бромида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;

метилового эфира (S)-5-[4-циано-2-(5-гидроксипентил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

бензолсульфоната (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;

формиата (5-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пентил)триметиламмония;

формиата (4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)триметиламмония;

формиата 1-(4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;

бромида (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;

бромида 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;

формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;

бромида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;

бензолсульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;

хлорида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;

2-гидроксиэтансульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;

метансульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;

тозилата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-гидроксиметилпиридиния;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-метилпиридиния;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-2-метилпиридиния;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-гидроксиметилпиридиния;

формиата 3-хлор-1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;

формиата бутил-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклогексилдиметиламмония;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпирролидиния;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпиперидиния;

формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-гидрокси-1-метилпиперидиния;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметилоксетан-3-иламмония;

формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония;

формиата 4-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-метилморфолин-4-ия;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-метоксипропил)диметиламмония,

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклобутилметилдиметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония;

формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидиния;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]диметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-(2-гидроксиэтил)диметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)этилдиметиламмония;

формиата бензил-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклогексилметилдиметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-гидроксипропил)диметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диэтилметиламмония;

формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклопропилметилдиметиламмония;

формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;

формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3-гидроксиметилпиридиния;

формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3-метилпиридиния;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклобутилметилдиметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2-метоксиэтил)диметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклопропилметилдиметиламмония;

формиата 3-хлор-1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)диметиламмония;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метоксипиридиния;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3-гидроксиметилпиридиния;

формиата {1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидроксиметил-1-метилпиперидиния;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этоксикарбонилметилдиметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(1,1-диоксогексагидро-1лямбда*6*-тиопиран-4-илметил)диметиламмония;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3,4-дигидрокси-1-метилпирролидиния;

формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-этилморфолин-4-ия;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-диметилкарбамоил-1-метилпиперазин-1-ия;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилкарбамоилметилдиметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)диметил­аммония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилоксетан-3-илметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(3-метилкарбамоилпропил)аммония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-диметилсульфамоилпропил)диметиламмония;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метансульфонил-1-метилпиперазин-1-ия;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония;

формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4,4-дифтор-1-метилпиперидиния;

формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метил-[1,4]оксазепан-4-ия;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метоксипропил)диметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метансульфонилпропил)диметиламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(1-метилпиперидин-4-ил)аммония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилпиперидин-4-иламмония;

формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония;

бромида 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;

бензолсульфоната 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;

тозилата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;

бромида бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;

бензолсульфоната бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;

бромида 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия;

бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;

2-гидроксиэтансульфоната 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил­фенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;

метансульфоната 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;

хлорида 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагид­ро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;

бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония;

бензолсульфоната 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;

2-гидроксиэтансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфе­нил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;

метансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;

хлорида (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония

и их фармацевтически приемлемых солей.

6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представляет собой соединение формулы (I)', где абсолютная конфигурация углерода (1) представляет собой конфигурацию, показанную далее:

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, В, D и А имеют значения, определенные для соединений формулы (I).

7. Соединение по любому из пп.1-6 в виде фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде сухого порошка.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения заболевания или состояния, опосредованного человеческой нейтрофил-эластазой (HNE), выбранного из хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхоэктаза, хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфиземы легких, эмфиземы, вызванной курением, кистозного фиброза, астмы, ринита, псориаза, атопического дерматита, неатопического дерматита, болезни Крона, язвенного колита или синдрома раздраженного кишечника.


наверх