Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028506 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590820

(22) 

2013.10.23

(51) 

C07D 405/14 (2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 403/02
(2006.01)
C07D 403/04
(2006.01)
C07D 403/14
(2006.01)
C07D 405/04
(2006.01)
C07D 407/14
(2006.01)
C07D 409/14
(2006.01)
C07D 413/06
(2006.01)
C07D 209/46
(2006.01)
A61K 31/4035
(2006.01)
A61K 31/454
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

12190130.0

(32) 

2012.10.26

(33) 

EP

(43) 

2015.11.30

(86) 

PCT/EP2013/072165

(87) 

WO 2014/064149 2014.05.01

(71) 

(73) НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.Р.Л. (IT)

(72) 

Папео Джанлука Мариано Энрико (IT), Красавин Михаил Юрьевич (AU), Орсини Паоло, Сколаро Алессандра (IT)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-КАРБОКСАМИДО-ИЗОИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ PARP-1, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где R представляет собой водород или фтор;

m равно 0, 1, 2 или 3;

R1 представляет собой 4-6-членный гетероциклил и

R2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или гетероарил;

где гетероциклил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или два атома углерода заменяются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы;

гетероарил представляет собой 6- или 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что

m равно 0 или 1;

R1 представляет собой 6-членный гетероциклил и

R2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклил или гетероарил.

3. Соединение формулы (I) по п.2, отличающееся тем, что

когда m равно 0, R1 представляет собой пиперидиновое кольцо и R2 представляет собой циклогексильное кольцо;

когда m равно 1, R1 представляет собой пиперидиновое кольцо и R2 представляет собой пиридиновое кольцо;

или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из

амида 3-оксо-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-оксо-2-(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-оксо-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 2-(1-фуран-2-илметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-оксо-2-(1-тиофен-3-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 2-(1-фуран-3-илметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-оксо-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-оксо-2-[1-(1Н-пиррол-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 2-(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-оксо-2-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

амида 2-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;

или их фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает следующую последовательность стадий:

стадия h) циклизация соединения формулы (V)

Увеличить масштаб

где Т представляет собой (C1-C6)алкил или арил(C1-C6)алкил, посредством реакции с помощью соответствующего амина формулы (XIII)

Увеличить масштаб

где R1 является таким, как определено в п.1, и X представляет собой либо

а) R2-[CH2]m-, где R2 и m являются такими, как определено в п.1, либо

б) соответствующую защитную группу азота, когда R1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот;

в присутствии N-бромсукцинимида с помощью радикального инициатора;

стадия с') гидролиз полученного в результате соединения формулы (IV)

Увеличить масштаб

где R1 и X являются такими, как определено выше,

с тем, чтобы получить

соединение формулы (I), как определено в п.1, когда X представляет собой R2-[CH2]m-, где R2 и m являются такими, как определено в п.1; или

соединение формулы (III), когда R1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота,

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота;

стадия i) снятие защиты с соединения формулы (III), как определено выше, с тем, чтобы получить

либо соединение формулы (I), как определено выше,

либо соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

где R1 является таким, как определено выше;

стадия I) восстановительное алкилирование полученного в результате соединения формулы (II), как определено выше, с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV)

Увеличить масштаб

где Y представляет собой либо формильную группу, либо, когда m=1, атом кислорода, соединенный с R2 с помощью двойной связи (=O), с тем, чтобы получить соединение формулы (I) по п.1.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает следующую последовательность стадий:

стадия m) осуществление восстановительного аминирования на фуран-2-карбальдегиде (XV)

Увеличить масштаб

с помощью соответствующего амина формулы (XIII)

Увеличить масштаб

где R1 является таким, как определено в п.1, и X представляет собой либо R2-[CH2]m-, где R2 и m являются такими, как определено в п.1, либо соответствующую защитную группу азота, когда R1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот;

стадия n) осуществление реакции Дильса-Альдера на полученном в результате соединении формулы (XVI)

Увеличить масштаб

где R1 и X являются такими, как определено выше, с помощью малеинового ангидрида;

стадия o) ароматизирование полученного в результате соединения формулы (XVII)

Увеличить масштаб

где R1 и X являются такими, как определено выше;

стадия р) амидирование полученного в результате соединения формулы (XVIII)

Увеличить масштаб

где R1 и X являются такими, как определено выше,

с тем, чтобы получить

соединение формулы (I), как определено выше, когда X представляет собой R2-[CH2]m-, где R2 и m являются такими, как определено выше; или

соединение формулы (XX), когда R1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота,

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота;

стадия i') снятие защиты с соединения формулы (XX), как определено выше;

стадия I') алкилирование полученного в результате соединения формулы (XXI)

Увеличить масштаб

где R1 является таким, как определено выше,

с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV)

Увеличить масштаб

где Y представляет собой либо формильную группу, либо, когда m=1, атом кислорода, соединенный с R2 с помощью двойной связи (=O),

с тем, чтобы получить соединение формулы (I), как определено выше;

также, в случае, когда во время стадии o), соединение, полученное в результате ароматизации соединения формулы (XVII), представляет собой соединение формулы (XIX), т.е. когда X представляет собой лабильную защитную группу азота, после нее осуществляют стадию q):

стадия q) размещение соответствующей защитной группы азота на полученном в результате соединении формулы (XIX)

Увеличить масштаб

где R1 является таким, как определено выше,

с тем, чтобы получить соединение формулы (XVIII), где R1 является таким, как определено выше, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота, которое затем подвергают воздействию последовательности реакций р), i') и I'), описанных выше, с тем, чтобы получить соединение формулы (I) по п.1.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в п.1, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая один или несколько химиотерапевтических агентов, содержащих алкилирующие агенты.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где химиотерапевтический агент представляет собой алкилирующий агент, который представляет собой темозоломид.

10. Комбинированный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в п.1, и один или несколько химиотерапевтических агентов, для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.

11. Комбинированный препарат по п.10, где химиотерапевтический агент представляет собой алкилирующий агент, который представляет собой темозоломид.

12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, в качестве лекарственного препарата.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, при производстве лекарственного препарата с противораковой активностью.


наверх