Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028457 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201490535

(22) 

2012.10.12

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
C07D 519/00
(2006.01)
A61K 31/5517
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

61/547,198

(32) 

2011.10.14

(33) 

US

(43) 

2014.09.30

(86) 

PCT/EP2012/070233

(87) 

WO 2013/053873 2013.04.18

(71) 

(73) МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB); СИЭТЛ ДЖЕНЕТИКС, ИНК. (US)

(72) 

Ховард Филип Уилсон, Тибергьен Арно (GB), Джеффри Скотт, Бёрк Патрик (US)

(74) 

Нилова М.И. (RU)

(54) 

ПИРРОЛОБЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

где R2 имеет формулу II

Увеличить масштаб

где X представляет собой NHRN, где RN выбран из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;

RC1, RC2 и RC3 независимо выбраны из Н и метила;

R12 выбран из группы, состоящей из

(ia) фенильной или С5-7 гетероарильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метилтиофенила, галогена, нитро, циано, C1-7 алкокси, С1-7 алкила, С3-7 гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного одной или более C1-4ал­кильными группами, и бис-окси-С1-3 алкилена;

(ib) C1-5 алифатического алкила;

(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;

(id) Увеличить масштаб , где каждый из R21, R22 и R23 независимо выбран из Н, C1-3 алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;

(ie) Увеличить масштаб , где один из R25a и R25b представляет собой Н и другой выбран из: фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и

(if) Увеличить масштаб , где R24 выбран из Н; C1-3 алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и

каждый R7 и R7' представляет собой C1-4 алкилоксигруппу; и

R" представляет собой С3-7 алкиленовую группу.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что RC1, RC2 и RC3 все представляют собой Н.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой NH2.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R12 представляет собой фенил.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R12 содержит от одной до трех замещающих групп, выбранных из метокси, этокси, фтора, хлора, циано, бис-оксиметилена, метилпиперазинила и морфолино.

6. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R12 выбран из

(i) метила, этила или пропила;

(ii) циклопропила;

(iii) группы формулы

Увеличить масштаб ,

где общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 4;

(iv) группы формулы

Увеличить масштаб ,

и

(v) группы формулы

Увеличить масштаб ,

где R24 выбран из Н, метила, этила, этенила и этинила.

7. Соединение формулы IIA

Увеличить масштаб

где R2, R7, R", R12, R7' такие, как определены для соединения формулы I в любом из пп.1-6; и

(a) R10 представляет собой 2,2,2-трихлороэтилкарбонат, и R11 представляет собой О-третбутилдиметилсилиловый эфир; или

(b) R10 представляет собой [2-(триметилсилил)этокси]метилацеталь, и R11 представляет собой оксогруппу;

и R10' и R11' такие же, как R10 и R11.

8. Конъюгат, имеющий формулу III

Увеличить масштаб

где L представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, обладающего направленным действием на определенные опухолеассоциированные антигены, включая Cripto, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, гликопротеин NMB, CanAg, Her2 (ErbB2/Neu), CD56 (NCAM), CD70, CD79, CD138, PSCA, ПСМА (простатспецифический мембранный антиген) (PSMA), ВСМА, Е-селектин, EphB2, меланотрансферин, Muc16 и TMEFF2,

LU представляет собой звено линкера формулы -А1-L1-, где L1 представляет собой дипептид структуры -NH-X1-X2-CO-, где группа -Х1-Х2- выбрана из -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- и -Trp-Cit-,

и А1 выбран из

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда и n представляет собой от 0 до 6;

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда и n представляет собой от 0 до 6;

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой от 0 до 30; или

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой от 0 до 30,

где полученная из малеимида группа необязательно заменена на группу -С(=О)СН2-;

р представляет собой от 1 до 20 и

D представляет собой звено лекарственного соединения, представляющее собой соединение следующей формулы IA:

Увеличить масштаб

где R7, R", R12 и R7' такие, как определено для соединения формулы I по любому из пп.1-6;

R2 имеет формулу IIB

Увеличить масштаб

где RC1, RC2 и RC3 независимо выбраны из Н и метила;

X представляет собой Увеличить масштаб , где RN выбран из Н и С1-4алкила, и звездочка указывает на место присоединения к остатку звена лекарственного соединения и волнистая линия указывает на место присоединения к L1.

9. Конъюгат по п.8, отличающийся тем, что А1 представляет собой

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда и n представляет собой от 0 до 6.

10. Конъюгат по любому из пп.8 или 9, отличающийся тем, что дипептид выбран из группы, состоящей из валин-аланина, валин-цитруллина и фенилаланин-лизина.

11. Применение конъюгата по любому из пп.8-10 для лечения пролиферативного заболевания или аутоиммунного заболевания.

12. Линкер лекарственного соединения формулы V

Увеличить масштаб

где G1 выбран из

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1 и n представляет собой от 0 до 6;

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1 и n представляет собой от 0 до 6;

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1 и n представляет собой 0 или 1, m представляет собой от 0 до 30;

Увеличить масштаб

где звездочка указывает на место присоединения к L1 и n представляет собой 0 или 1, m представляет собой от 0 до 30;

и где малеимидная группа может быть заменена группой -С(=О)СН2Х, где X представляет собой Cl, Br или I;

L1 представляет собой дипептид структуры -NH-X1-X2-CO-, где группа-Х1-Х2-выбрана из -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- и -Trp-Cit-;

и где D представляет собой звено лекарственного соединения, которое представляет собой соединение формулы IA

Увеличить масштаб

где R7, R", R12 и R7' такие, как определено для соединения формулы I по любому из пп.1-6;

R2 имеет формулу IIB

Увеличить масштаб

где RC1, RC2 и RC3 независимо выбраны из Н и метила; X представляет собой Увеличить масштаб , где RN выбран из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила, звездочка указывает на место присоединения к остатку звена лекарственного соединения и волнистая линия указывает на место присоединения к L1.

наверх