Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028434 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201491694

(22) 

2013.03.14

(51) 

A61K 31/4985 (2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

61/611,370; 61/715,329

(32) 

2012.03.15; 2012.10.18

(33) 

US

(43) 

2015.06.30

(86) 

PCT/US2013/031202

(87) 

WO 2013/138556 2013.09.19

(71) 

(73) СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи (US)

(72) 

Сюй Шуйчань, Хедж Кристен Мей (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ИНГИБИТОРАМИ TOR КИНАЗЫ

(57) 1. Способ лечения саркомы Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS), включающий введение эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера пациенту, страдающему саркомой Юинга со сверхэкспрессией ETS.

2. Способ по п.1, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR.

3. Способ по п.2, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR из-за потери PTEN, мутации PIK3Ca или чрезмерной экспрессии EGFR или их сочетания.

4. Способ по п.1, где указанному пациенту вводят от около 0,5 до около 120 мг/сутки 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацев­тически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.

5. Способ по п.4, где указанному пациенту вводят 0,5, 1, 2, 4, 8, 16, 20, 30, 45, 60, 90 или 120 мг/сутки 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.

6. Способ по п.1, где указанному пациенту вводят стандартную лекарственную форму, содержащую 0,25, 1,0, 5,0, 7,5 или 10 мг 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.

7. Способ улучшения состояния пациента, страдающего саркомой Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS), в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST 1,1), включающий введение пациенту эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.

8. Способ по п.7, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR.

9. Способ по п.8, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR из-за потери PTEN, мутации PIK3Ca или чрезмерной экспрессии EGFR или их сочетания.

10. Способ ингибирования фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в биологическом образце у пациента, страдающего саркомой Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS), включающий введение эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в биологическом образце пациента, полученном до и после введения указанного 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, где менее фосфорилированные S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в указанном биологическом образце получают после введения указанного 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера по сравнению с количеством фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в указанном биологическом образце, полученном до введения указанного 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, указывают на ингибирование.

11. Способ по п.10, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR.

12. Способ по п.11, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR из-за потери PTEN, мутации PIK3Ca или чрезмерной экспрессии EGFR или их сочетания.

13. Способ ингибирования активности ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) в образце кожи пациента, страдающего саркомой Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS), включающий введение эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропирази­но[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированной ДНК-ПК в биологическом образце пациента, полученном до и после введения указанного 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, где менее фосфорилированная ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном после введения указанного 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, по сравнению с количеством фосфорилированной ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном до введения указанного 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, указывает на ингибирование.

14. Способ по п.13, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR.

15. Способ по п.14, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR из-за потери PTEN, мутации PIK3Ca или чрезмерной экспрессии EGFR или их сочетания.

16. Способ измерения ингибирования фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 или АКТ у пациента, страдающего саркомой Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS), включающий введение эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера указанному пациенту, измерение количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 или АКТ у указанного пациента, и сравнение указанного количества фосфорилированных S6RP, 4Е-ВР1 или АКТ с этим параметром у указанного пациента до введения эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.

17. Способ по п.16, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR.

18. Способ по п.17, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR из-за потери PTEN, мутации PIK3Ca или чрезмерной экспрессии EGFR или их сочетания.

19. Способ измерения ингибирования фосфорилирования ДНК-ПК S2056 в образце кожи пациента, страдающего саркомой Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS), включающий введение эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропирази­но[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера указанному пациенту, измерение количества фосфорилированной ДНК-ПК S2056, присутствующей в образце кожи, и сравнение указанного количества фосфорилированной ДНК-ПК S2056 с этим параметром в образце кожи указанного пациента до введения эффективного количества 1-этил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.

20. Способ по п.19, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR.

21. Способ по п.20, где в саркоме Юинга со сверхэкспрессией Е-двадцать шесть (ETS) активирован путь PI3K/mTOR из-за потери PTEN, мутации PIK3Ca или чрезмерной экспрессии EGFR или их сочетания.


наверх