Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028422 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590942

(22) 

2013.11.11

(51) 

C07D 403/06 (2006.01)
A61K 31/401
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)

(31) 

12382446.8

(32) 

2012.11.12

(33) 

EP

(43) 

2015.10.30

(86) 

PCT/EP2013/073460

(87) 

WO 2014/072498 2014.05.15

(71) 

(73) УНИВЕРСИТАТ ДЕ БАРСЕЛОНА; ФУНДАСИО ИНСТИТУТ ДЕ РЕСЕРКА БИОМЕДИКА (ИРБ БАРСЕЛОНА); ИПРОТЕОС С.Л (ES)

(72) 

Хиральд Льедо Эрнест, Тарраго Клуа Тереса, Прадес Косано Рохер, Ройо Грасия Соледад (ES)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[1-(БЕНЗОИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНИЛ]ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНИТРИЛА

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-4 алкокси, C1-4 алкилкарбонилокси, бензилокси, фенилкарбонилокси, трифторметила, галогена и водорода;

R5 выбран из группы, состоящей из галогена, нитрила, C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C1-4 алкила, фенила и трифторметила;

R6 выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомеры и диастереоизомеры.

2. Соединение по п.1, где R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила и C1-4 алкокси.

3. Соединение по п.2, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и метокси, и R4 выбран из группы, состоящей из фтора, трифторметила и метокси.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой бензилокси.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R5 представляет собой фтор.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R6 представляет собой водород или фтор.

7. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:

(S)-1-((2S,4R)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4R)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-фторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4S)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-фенилпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4S)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-(метилтио)пирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4S)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-метилпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4R)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-цианопирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4S)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4R)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-(трет-бутокси)пирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S,4R)-1-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксибензоил)-4-ацетоксипирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S)-1-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S)-1-(4-бензоилокси-3,5-диметоксибензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S)-1-(3,4-дибензилокси-5-метоксибензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S)-1-(3,4-дибензоилокси-5-метоксибензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S)-1-(3-ацетокси-4,5-диметоксибензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((2S)-1-(3-пивалоилокси-4,5-диметоксибензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((S)-1-(4-(бензилокси)бензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((S)-1-(3-(бензилокси)бензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((S)-1-(2-(бензилокси)бензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((S)-1-(4-(бензилокси)-3-(трифторметил)бензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((S)-1-(4-(бензилокси)-3-фторбензоил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомеры и диастереоизомеры.

8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеров и диастереоизомеров, который включает

a) взаимодействие соединения формулы (IX)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I),

с соединением формулы (XI)

Увеличить масштаб

с получением соединения формулы (XII)

Увеличить масштаб

где полимер в соединениях формул (XI) и (XII) представляет собой низший сшитый полистирол и полиэтиленгликоль - привитый полистирол;

b) гидролиз соединения формулы (XII) с получением соединения формулы (XIV)

Увеличить масштаб

и

c) превращение карбоксамидной группы соединения формулы (XIV) в нитрильную группу в подходящих условиях с получением соединения формулы (I);

где стадии b) и c) могут осуществляться раздельно или в одном реакторе.

9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеров и диастереоизомеров, который включает взаимодействие соединения формулы (IX)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I),

с соединением формулы (IV)

Увеличить масштаб

10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения и/или профилактики когнитивного расстройства, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомеры и диастереоизомеры и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для лечения и/или профилактики когнитивного расстройства.

12. Применение по п.11, где когнитивное расстройство представляет собой когнитивное расстройство, связанное с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из шизофрении, биполярного аффективного расстройства, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

13. Способ лечения или профилактики когнитивных расстройств у млекопитающего, где терапевтическое количество соединения по любому из пп.1-7 вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

14. Способ по п.13, где когнитивное расстройство, представляет собой когнитивное расстройство, связанное с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из шизофрении, биполярного аффективного расстройства, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики когнитивного расстройства.

16. Применение по п.15, где когнитивное расстройство представляет собой когнитивное расстройство, связанное с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из шизофрении, биполярного аффективного расстройства, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.


наверх