Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028382 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201491766

(22) 

2013.03.14

(51) 

C07D 311/00 (2006.01)
A01N 43/16
(2006.01)
A61K 31/35
(2006.01)

(31) 

61/614,932

(32) 

2012.03.23

(33) 

US

(43) 

2015.03.31

(86) 

PCT/US2013/031232

(87) 

WO 2013/142236 2013.09.26

(71) 

(73) ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

(72) 

Ян Тяньлэ, Карп Гари Митчелл, Ци Хунянь (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ

(57) 1. Соединение формулы (Ia1)

Увеличить масштаб

или его свободная кислота, свободное основание или фармацевтически приемлемая соль,

где R1 представляет собой гетероциклил;

R1 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R3 и необязательно одним дополнительным заместителем R4 или

R1 необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями R3;

R2 представляет собой фенил, фуранил, пирролил, 2Н-пирролил, 3H-пирролил, пиразолил, 1Н-пиразолил, имидазолил, 1Н-имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, 1,3-тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, индолил, 1Н-индолил, индазолил, 1Н-индазолил, 2Н-индазолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил, 1Н-бензоимидазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,3-бензоксазолил, пуринил, 9Н-пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,3-диазинил, 1,2-диазинил, 1,2-диазолил, 1,4-диазанафталенил, акридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[3,2-c]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, 6Н-тиено[2,3-b]пирролил, тиено[3,2-c]пиридинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридинил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиразинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, имидазо[1,2-с]пиримидинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил или [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил;

R2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R6 и необязательно одним дополнительным заместителем R7;

Ra представляет собой водород;

Rb представляет собой водород;

Rc представляет собой водород;

R3, в каждом случае, независимо выбран из циано, галогена, гидрокси, оксо, C1-8алкила, галоген-С1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, C1-8алкокси, галоген-С1-8алкокси, С1-8алкокси-С1-8алкила, C1-8алкоксикарбонила, амино, С1-8алкиламино, (C1-8алкил)2-амино, амино-C1-8алкила, С1-8алкиламино-С1-8алкила, (C1-8алкил)2-амино-С1-8ал­кила, амино-C1-8алкиламино, С1-8алкиламино-C1-8алкиламино, (С1-8алкиламино-С1-8алкил)2-амино, (C1-8ал­кил)2-амино-С1-8алкиламино, [(C1-8алкил)2-амино-С1-8алкил]2-амино, (С1-8алкиламино-C1-8алкил)(C1-8ал­кил)амино, [(C1-8алкил)2-амино-C1-8алкил](C1-8алкил)амино, С1-8алкокси-С1-8алкиламино, (С1-8алкокси-С1-8ал­кил)2-амино, (С1-8алкокси-С1-8алкил)(С1-8алкил)амино, C1-8алкилкарбониламино, C1-8алкоксикарбониламино, гидрокси-C1-8алкила, гидрокси-С1-8алкокси-С1-8алкила, гидрокси-C1-8алкиламино, (гидрокси-С1-8алкил)2-амино или (гидрокси-C1-8алкил)(C1-8алкил)амино;

R4 представляет собой С3-14циклоалкил, С3-14циклоалкил-С1-8алкил, С3-14циклоалкиламино, арил-C1-8алкил, арил-C1-8алкоксикарбонил, арилсульфонилокси-C1-8алкил, гетероциклил или гетероциклил-C1-8алкил, где в каждом случае С3-14циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями R5;

R5 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, C1-8алкила, галоген-С1-8алкила, C1-8алкокси, галоген-C1-8алкокси, амино, С1-8алкиламино, (C1-8алкил)2-амино или C1-8алкилтио;

R6 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, C1-8алкила, С2-8алкенила, галоген-C1-8алкила, гидрокси-С1-8алкила, С1-8алкокси, галоген-C1-8алкокси, С1-8алкокси-С1-8алкила, амино, С1-8алкиламино, (C1-8алкил)2-амино или C1-8алкилтио;

R7 представляет собой С3-14циклоалкил, С3-14циклоалкилокси, арил, гетероциклил или гетероарил, где в каждом случае гетероциклил выбран из оксиранила, оксетанила, азетидинила, тетрагидрофуранила, пирролинила, пирролидинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, изоксазолинила, изоксазолидинила, изотиазолинила, изотиазолидинила, оксазолинила, оксазолидинила, тиазолинила, тиазолидинила, триазолинила, триазолидинила, оксадиазолинила, оксадиазолидинила, тиадиазолинила, тиадиазолидинила, тетразолинила, тетразолидинила, пиранила, дигидро-2Н-пиранила, тиопиранила, 1,3-диоксанила, 1,2,5,6-тетрагидропиридинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,4-диазепанила, 1,3-бензодиоксолила, бензо[d][1,3]ди­оксолила, 1,4-бензодиоксанила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинила, гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1Н)-ила, (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1Н)-ила, (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1Н)-ила, гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2Н)-ила, (3aS,6aS)-гексагидро­пирроло[3,4-b]пиррол-(2Н)-ила, (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2Н)-ила, гексагидропирро­ло[3,4-с]пиррол-(1Н)-ила, (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1Н)-ила, (3aR,6aR)-гексагид­ропирроло[3,4-с]пиррол-(1Н)-ила, октагидро-5Н-пирроло[3,2-c]пиридинила, октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридинила, (4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридинила, (4aS,7aS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ила, (7R,8aS)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ила, (8aS)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ила, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ила, (8aS)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ила, (8aR)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ила, гекса­гидропирроло[1,2-а]пиразин-(2Н)-она, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразинила, 3-азабицикло[3.1.0]гексила, (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексила, 8-азабицикло[3.2.1]октила, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октила, 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-енила, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-енила, 9-азабицикло[3.3.1]нонила, (1R,5S)-9-азабицикло[3.3.1]нонила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октила, (1R,5S)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октила, 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонила, азаспиро[3.3]гептила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептила, 2,7-диазаспиро[3.5]нонила, 5,8-диазаспиро[3.5]нонила, 2,7-диазаспиро[4.4]нонила или 6,9-диазаспиро[4.5]децила;

где в каждом случае арил выбирают из фенила, нафтила, антраценила, флуоренила, азуленила или фенантренила и

в каждом случае гетероарил выбирают из 1,3-бензотиазолила, имидазо[1,2-а]пиридинила, тразолила, 1Н-1,2,3-триазолила, фуранила, тиенила, пирролила, 2Н-пирролила, 3H-пирролила, пиразолил, 1Н-пиразолила, 1Н-имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, 1,3-тиазолила, оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиадиазолила, 1Н-тетразолила, 2Н-тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, 1Н-индолила, индазолила, 1Н-индазолила, 2Н-индазолила, индолизинила, изоиндолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиофенила, бензоимидазолила, 1Н-бензоимидазолила, 1,3-бензоксазолила, 1,3-бензооксазолила, 9Н-пуринила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,3-диазинила, 1,2-диазинила, 1,2-диазолила, 1,4-диазанафталенила, акридинила, фуро[3,2-b]пиридинила, фуро[3,2-c]пиридинила, фуро[2,3-c]пиридинила, 6Н-тиено[2,3-b]пирролила, тиено[3,2-c]пиридинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинила, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридинила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридинила, пирроло[1,2-а]пиразинила, пирроло[1,2-b]пиридазинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиразинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, имидазо[1,2-c]пиримидинила, имидазо[1,2-b]пиридазинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолила, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинила или [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила.

2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемой солью является хлорид, гидробромид, гидрохлорид, дигидрохлорид, ацетат, трифторацетат или соль трифторуксусной кислоты.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(1,4-диазепан-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-(пиридин-3-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(1,4-диазепан-1-ил)-2-(пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-(пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(1,4-диазепан-1-ил)-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-(4-этилпиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-(1,4-диазепан-1-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3,4-диметоксифенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(4-этоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(4-этоксифенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(4-этоксифенил)-4Н-хромен-4-она;

2-(4-этоксифенил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-4Н-хромен-4-она;

2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-(пиперазин-1-ил)-2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[4-(пропан-2-илокси)фенил]-4Н-хромен-4-она;

2-(4-метокси-3-метилфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(4-метокси-3-метилфенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(4-метокси-3-метилфенил)-4Н-хромен-4-она;

2-(4-метокси-3-метилфенил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хрэмен-4-она;

2-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(4-метоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(4-метоксифенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-(пиперазин-1-ил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[4-(трифторметокси)фенил]-4Н-хромен-4-она;

2-(3-фторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

6-(пиперазин-1-ил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-хромен-4-она;

2-[4-метокси-3-(трифторметокси)фенил]-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-[4-метокси-3-(трифторметокси)фенил]-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она;

2-(3-фторфенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она;

6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-хромен-4-она;

2-(3,5-дифторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-4Н-хромен-4-она и

2-(3,5-дифторфенил)-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-4Н-хромен-4-она,

или его фармацевтически приемлемая соль, изотополог или таутомер.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, применяемая для лечения спинальной мышечной атрофии (SMA).

6. Способ повышения уровня включения экзона 7 SMN2 в мРНК, транскрибируемую из гена SMN2, включающий приведение человеческой клетки в контакт с соединением по п.1.

7. Способ увеличения количества белка Smn, включающий приведение человеческой клетки в контакт с соединением по п.1.

8. Способ по п.6 или 7, где указанной человеческой клеткой является человеческая клетка, происходящая от пациента со спинальной мышечной атрофией.

9. Способ лечения спинальной мышечной атрофии у человека, нуждающегося в этом, включающий введение человеку эффективного количества соединения по п.1.

10. Способ лечения спинальной мышечной атрофии у человека, нуждающегося в этом, включающий введение человеку фармацевтической композиции по п.4.


наверх