Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028371 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201201016

(22) 

2011.01.20

(51) 

A61K 39/00 (2006.01)
C07K 16/44
(2006.01)

(31) 

10151239.0; 61/383,914

(32) 

2010.01.20; 2010.09.17

(33) 

EP; US

(43) 

2013.02.28

(86) 

PCT/EP2011/050749

(87) 

WO 2011/089183 2011.07.28

(71) 

(73) БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

(72) 

Ван-Рин Жоанне, Парк Джон Эдуард, Хауэль Норберт, Кунц Ульрих, Литценбургер Тобиас (DE), Кэнеде Кейт, Синх Санджая, Уотерман Алайса (US)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)

(54) 

АНТИДОТЫ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

(57) 1. Молекула антитела, которая специфично связывает дабигатран и обладает способностью нейтрализовать активность антикоагулянта, содержащая вариабельную область тяжелой цепи, в которой CDR1 имеет последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2, CDR2 имеет последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, и CDR3 имеет последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10, и вариабельную область легкой цепи, в которой CDR1 имеет последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, CDR2 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14, и CDR3 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15.

2. Молекула антитела по п.1, содержащая вариабельную область тяжелой цепи, в которой CDR1 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, CDR2 имеет последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, CDR3 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10, и вариабельную область легкой цепи, в которой CDR1 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13, CDR2 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14, и CDR3 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15.

3. Молекула антитела по п.1 или 2, содержащая вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 16, 18, 20, 22, 24 и 26, вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 17, 19, 21, 23, 25 и 27.

4. Молекула антитела по п.3, содержащая вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17, или вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19, или вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21, или вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23, или вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25, или вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27, или вариабельную область тяжелой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27.

5. Молекула антитела по одному из предыдущих пунктов, представляющая собой поликлональное антитело, моноклональное антитело, человеческое антитело, гуманизированное антитело, химерное антитело, Fab-, Fab'- или F(ab')2-фрагмент или одноцепочечное антитело, предпочтительно одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).

6. Молекула антитела по п.5, представляющая собой scFv, в котором вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи связаны друг с другом с помощью линкерного пептида, имеющего последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 31.

7. Молекула антитела по п.6, где scFv включает SEQ ID NO: 32 или SEQ ID NO: 33.

8. Молекула антитела по п.5, содержащая тяжелую цепь, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 35, или содержащая тяжелую цепь, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 42, и легкую цепь, которая имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO: 43.

9. Антитело по п.5, представляющее собой Fab-молекулу, которая имеет Fd-фрагмент, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 41, и легкую цепь, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37 или SEQ ID NO: 39.

10. Применение молекулы антитела по одному из предыдущих пунктов для терапии или для предупреждения побочных действий дабигатрана и/или для реверсии передозировки дабигатрана.

11. Применение по п.10, где побочное действие представляет собой случай кровотечения.

12. Способ получения молекулы антитела по любому из пп.1-9, включающий:

(а) получение клетки-хозяина, которая содержит одну или несколько нуклеиновых кислот, кодирующих указанную молекулу антитела, которые функционально связаны с контролирующей экспрессию последовательностью,

(б) культивирование клетки-хозяина и

(в) выделение молекулы антитела из клеточной культуры.

13. Применение антитела по любому из пп.1-9 для нейтрализации или частичной нейтрализации дабигатрана или 1-О-ацилглюкуронида дабигатрана в организме пациента.

14. Способ нейтрализации или частичной нейтрализации дабигатрана или 1-О-ацилглюкуронида дабигатрана в организме пациента, включающий:

(а) подтверждение того, что пациента подвергали лечению дабигатраном, дабигатрана этексилатом, пролекарством дабигатрана или его фармацевтически приемлемой солью, и устанавливают его количество, введенное пациенту;

(б) нейтрализацию дабигатрана или его 1-О-ацилглюкуронида с помощью антитела по одному из пп.1-9 перед осуществлением теста или анализа на свертываемость или коагуляцию, при этом присутствие дабигатрана или 1-О-ацилглюкуронида дабигатрана может влиять на точные данные теста или результаты анализа;

(в) проведение теста или анализа на свертываемость или коагуляцию с использованием образца, взятого из организма пациента, для определения уровня сгусткообразования при отсутствии дабигатрана или 1-О-ацилглюкуронида дабигатрана; и

(г) регуляцию количества дабигатрана, дабигатрана этексилата, пролекарства дабигатрана или его фармацевтически приемлемой соли, вводимых пациенту, с целью достижения требуемого баланса между образованием и деградацией сгустка в организме пациента.

15. Способ по п.14, в котором молярное соотношение антитела и дабигатрана или 1-О-ацилглюкуронида дабигатрана составляет от 0,1 до 100.

16. Способ по п.14, в котором молярное соотношение антитела и дабигатрана или 1-О-ацилглюкуронида дабигатрана составляет от 0,1 до 10.

17. Способ по п.14, в котором точные показания теста или результаты анализа представляют собой точные данные об уровнях фибриногена, устойчивости к действию активированного белка С или результаты родственных тестов.

Увеличить масштаб


наверх