Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028367 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590884

(22) 

2013.11.05

(51) 

A61K 31/352 (2006.01)
A61P 3/06
(2006.01)
A61P 1/16
(2006.01)

(31) 

61/722,529; 61/779,396

(32) 

2012.11.05; 2013.03.13

(33) 

US

(43) 

2015.10.30

(86) 

PCT/US2013/068483

(87) 

WO 2014/071368 2014.05.08

(71) 

(73) ЗАФДЖЕН, ИНК. (US)

(72) 

Хьюз Томас Э., Ват Джеймс Э. (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

(57) 1. Способ лечения или предотвращения жировой инфильтрации печени или фиброза печени путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой

Увеличить масштаб

где X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6)-*; где + и * показывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;

W2 представляет собой О;

RB1 выбран из группы, состоящей из Н и C1-3алкила;

RA1 выбран, независимо для каждого случая, из группы, состоящей из водорода и галогена;

n имеет значение 0 или 1;

RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, RiRjN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg, и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh; или

RA2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-С1-6алкил-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, С3-6ал­кенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, C1-6ал­кил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra))-С1-6алкил- , С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил, необязательно, могут быть замещены Rp, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh;

RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);

Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила; где С1-3ал­кил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;

или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;

R9 независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6ал­кенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С1-6алкилкарбонил-N(Ra) - и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6цик­лоалкил, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;

Rh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(О)2- , С1-6алкоксикарбонил-, RiRjN-карбонил- и RiRjN-SO2-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил С3-6циклоалкил и С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;

Ri и Rj выбраны независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6цик­лоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С1-4алкил и С3-6циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкильной, С2-6алкенильной, С2-6ал­кинильной, С3-6циклоалкильной, С1-6алкокси, галоген-C1-6алкильной, гидроксил-С1-6алкильной, RaRbN-С1-6ал­кил- и С1-6алкокси-С1-6алкильной групп; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-S(О)2- и С1-6алкилкарбонил; или Ri и Rj, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6ал­кила, С1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-; где указанный С1-6алкил или С1-6алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и RaRbN-карбонил-; и где указанный С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;

Rp, независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6ал­кокси, RiRjN-, RiRjN-карбонил-, RiRjN-SO2- и RiRjN-карбонил-N(Ra)-;

и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.

2. Способ по п.1, где жировая инфильтрация печени выбрана из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, фокальной жировой инфильтрации печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

3. Способ по п.1 или 2, где пациентом является человек.

4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение вводят перорально.

5. Способ лечения или предотвращения жировой инфильтрации печени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ лечения или предотвращения фиброза печени путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п.5, где соединение вводят перорально.

8. Способ по п.5 или 6, где жировая инфильтрация печени выбрана из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, фокальной жировой инфильтрации печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

9. Способ по любому из пп.1-8, где соединение вводят один раз в день или два раза в день.

10. Способ по любому из пп.1-9, где доза соединения меньше чем около 10 мг/кг.

11. Способ снижения общего холестерина в плазме у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой

Увеличить масштаб

где X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6)-*; где + и * показывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;

W2 представляет собой О;

RB1 выбран из группы, состоящей из Н и С1-3алкила;

RA1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и галогена;

n имеет значение 0 или 1;

RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, RiRjN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg, и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh; или

RA2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Rа)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-С1-6алкил-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, С3-6ал­кенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6ал­кил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)-С1-6алкил-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил, необязательно, могут быть замещены Rp, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh;

RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2ал­кила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);

Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила; где C1-3ал­кил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;

или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;

Rg независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6ал­кенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С1-6ал­килкарбонил-N(Ra)- и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, C1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;

Rh независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, RiRjN-карбонил- и RiRjN-SO2-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;

Ri и Rj независимо для каждого случая выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6цик­лоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С1-4алкил и С3-6циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкильной, С2-6алкенильной, С2-6ал­кинильной, С3-6циклоалкильной, С1-6алкокси, галоген-C1-6алкильной, гидроксил-С1-6алкильной, RaRbN-С1-6ал­кил- и С1-6алкокси-С1-6алкильной группы; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-S(О)2- и C1-6алкилкарбонил; или Ri и Rj, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6ал­кила, С1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-; где указанный C1-6алкил или С1-6алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила и RaRbN-карбонил-; и где указанный С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;

Rp независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6ал­кокси, RiRjN-, RiRjN-карбонил-, RiRjN-SO2- и RiRjN-карбонил-N(Ra)-;

и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.

12. Способ по п.11, где соединение представлено формулой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ снижения HbA1c в цельной крови или снижения уровня HbA1c в плазме у пациента, нуждающегося в этом, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой

Увеличить масштаб

где X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6; где + и * показывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;

W2 представляет собой О;

RB1 выбран из группы, состоящей из Н и С1-3алкила;

RA1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и галогена;

n имеет значение 0 или 1;

RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, RiRjN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg, и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh; или

RA2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-С1-6алкил-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, С3-6ал­кенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, C1-6ал­кил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra1-6алкил-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил, необязательно, могут быть замещены Rp, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh;

RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2ал­кила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);

Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; где С1-3ал­кил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;

или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранньми из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;

Rg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6ал­кенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С1-6ал­килкарбонил-N(Ra)- и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;

Rh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, RiRjN-карбонил- и RiRjN-SO2-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;

Ri и Rj выбраны независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6цик­лоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С1-4алкил и С3-6циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкильной, С2-6алкенильной, С2-6алкинильной, С3-6циклоалкильной, С1-6алкокси, галоген-C1-6алкильной, гидроксил-С1-6алкильной, RaRbN-С1-6алкил- и С1-6алкокси-С1-6алкильной групп; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-S(О)2- и С1-6ал­килкарбонил; или Ri и Rj, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-; где указанный С1-6алкил или С1-6ал­кокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и RaRbN-карбонил-; и где указанный С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;

Rp независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6ал­кокси, RiRjN-, RiRjN-карбонил-, RiRjN-SO2- и RiRjN-карбонил-N(Ra)-;

и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.

14. Способ по п.13, где пациент имеет диабет 2 типа.

15. Способ по любому из пп.1-14, где пациент не страдает ожирением.


наверх