Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028344 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201491412

(22) 

2013.01.25

(51) 

A61K 31/44 (2006.01)
A01N 43/42
(2006.01)

(31) 

61/591,102

(32) 

2012.01.26

(33) 

US

(43) 

2014.12.30

(86) 

PCT/US2013/023067

(87) 

WO 2013/112788 2013.08.01

(71) 

(73) ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

(72) 

Чэнь Гуанмин, Дакка Амал, Карп Гари Митчелл, Ли Чуньши, Нарасимхан Яна, Нарышкин Николай, Виталл Марла Л., Уэлч Эллен, Чжао Синь (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ

(57) 1. Соединение формулы (Ia1)

Увеличить масштаб

или его свободная кислота, свободное основание или фармацевтически приемлемая соль, в которой

R1 обозначает гетероциклил, выбранный из азетидинила, пирролинила, пирролидинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, изоксазолинила, изоксазолидинила, изотиазолинила, изотиазолидинила, оксазолинила, оксазолидинила, тиазолинила, тиазолидинила, триазолинила, триазолидинила, оксадиазолинила, оксадиазолидинила, тиадиазолинила, тиадиазолидинила, тетразолинила, тетразолидинила, 1,2,5,6-тетрагидропиридинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,4-диазепанила, гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)ила, (3aS,6aS)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)ила, (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)ила, гек­сагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2H)ила, (3aS,6aS)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2H)ила, (3aR,6aR)гекса­гидропирроло[3,4-b]пиррол-(2H)ила, гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1H)ила, (3aR,6aS)гексагидро­пирроло[3,4-с]пиррол-(1H)ила, (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1H)ила, октагидро-5H-пирроло[3,2-с]пиридинила, октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридинила, (4aR,7aR)октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридинила, (4aS,7aS)октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, (7R,8aS)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, (8aS)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, (8aR)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, (8aS)октагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, (8aR)окта­гидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(2H)-она, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразинила, 3-азабицикло[3.1.0]гексила, (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексила, 8-азабицикло[3.2.1]октила, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октила, 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-енила, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-енила, 9-азабицикло[3.3.1]нонила, (1R,5S)-9-азабицикло[3.3.1]нонила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октила, (1R,5S)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октила, 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонила, азаспиро[3.3]гептила, 2,6-диазаспи­ро[3.3]гептила, 2,7-диазаспиро[3.5]нонила, 5,8-диазаспиро[3.5]нонила, 2,7-диазаспиро[4.4]нонила или 6,9-диазаспиро[4.5]децила;

причем гетероциклил в случае необходимости замещен одним, двумя или тремя заместителями R3 и одним дополнительным возможным заместителем R4; и

причем, альтернативно, каждый гетероциклил в случае необходимости замещен одним, двумя тремя или четырьмя заместителями R3;

R2 фенил или гетероарил;

причем каждый фенил и гетероарил в случае необходимости замещен одним, двумя или тремя заместителями R6 и одним возможным дополнительным заместителем R7;

Ra обозначает водород;

Rb обозначает водород;

R3, в каждом случае, независимо выбран из циано, галогена, гидрокси, оксо, С1-8алкила, галоген-С1-8алкила, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкокси, галоген-С1-8алкокси, С1-8алкокси-С1-8алкила, С1-8алкоксикарбонила, амино, С1-8алкиламино, (C1-8алкил)2-амино, амино-С1-8алкила, С1-8алкиламино-С1-8алкила, (C1-8алкил)2-амино-С1-8ал­кила, амино-С1-8алкиламино, С1-8алкиламино-С1-8алкиламино, (С1-8алкиламино-С1-8алкил)2-амино, (С1-8ал­кил)2-амино-С1-8алкиламино, [(С1-8алкил)2-амино-С1-8алкил]2-амино, (C1-8алкиламино-С1-8алкил)(С1-8ал­кил)амино, [(C1-8алкил)2-амино-С1-8алкил](С1-8алкил)амино, С1-8алкокси-С1-8алкиламино, (С1-8алкокси-С1-8ал­кил)2-амино, (С1-8алкокси-С1-8алкил)(C1-8алкил)амино, C1-8алкилкарбониламино, С1-8алкоксикарбониламино, гидрокси-C1-8алкила, гидрокси-С1-8алкокси-С1-8алкила, гидрокси-С1-8алкиламино, (гидрокси-С1-8алкил)2-амино или (гидрокси-С1-8алкил)(C1-8алкил)амино;

R4 обозначает С3-14циклоалкил, С3-14циклоалкил-С1-8алкил, С3-14циклоалкиламино, фенил-С1-8алкил, фенил-С1-8алкоксикарбонил, фенилсульфонилокси-С1-8алкил, гетероциклил или гетероциклил-C1-8алкил; причем каждый случай C3-14циклоалкила, фенила и гетероциклила в случае необходимости замещен одним, двумя или тремя заместителями R5;

R5, в каждом случае, независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, С1-8алкила, галоген-С1-8ал­кила, C1-8алкокси, галоген-С1-8алкокси, амино, С1-8алкиламино, (C1-8алкил)2-амино или C1-8алкил-тио;

R6, в каждом случае, независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, С1-8алкила, С2-8алкенила, галоген-C1-8алкила, гидрокси-С1-8алкила, С1-8алкокси, галоген-С1-8алкокси, С1-8алкокси-С1-8алкила, амино, С1-8алкиламино, (С1-8алкил)2-амино или С1-8алкил-тио; и

R7 обозначает С3-14циклоалкил, С3-14циклоалкилокси, фенил, гетероциклил или гетероарил,

причем гетероциклил, отличный от R1, в каждом случае выбран из оксиранила, оксетанила, азетидинила, тетрагидрофуранила, пирролинила, пирролидинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, изоксазолинила, изоксазолидинила, изотиазолинила, изотиазолидинила, оксазолинила, оксазолидинила, тиазолинила, тиазолидинила, триазолинила, триазолидинила, оксадиазолинила, оксадиазолидинила, тиадиазолинила, тиадиазолидинила, тетразолинила, тетразолидинила, пиранила, дигидро-2Н-пиранила, тиопиранила, 1,3-диоксанила, 1,2,5,6-тетрагидропиридинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,4-диазепанила, 1,3-бензодиоксолила бензо[d][1,3]диоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинила, гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)ила, (3aS,6aS)гексагидропирро­ло[3,4-b]пиррол-(1H)ила, (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)ила, гексагидропирроло[3,4-b]пир­рол-(2H)ила, (3aS,6aS)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2H)ила, (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2H)ила, гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1H)ила, (3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1H)ила, (3aR,6aR)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1H)ила, октагидро-5Н-пирроло[3,2-c]пиридинила, октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридинила, (4aR,7aR)октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридинила, (4aS,7aS)октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, (7R,8aS)гексагидропирроло[1,2-а]пи­разин-(1Н)ила, (8aS)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)ила, (8aR)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)ила, (8aS)октагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, (8aR)октагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)ила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(2H)-она, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразинила, 3-азабицик­ло[3.1.0]гексила, (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексила, 8-азабицикло[3.2.1]октила, [1R,5S)-8-азабицик­ло[3.2.1]октила, 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-енила, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-енила, 9-азабицик­ло[3.3.1]нонила, (1R,5S)-9-азабицикло[3.3.1]нонила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октила, [1R,5S)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октила, 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонила, азаспиро[3.3]гептила, 2,6-диазаспи­ро[3.3]гептила, 2,7-диазаспиро[3.5]нонила, 5,8-диазаспиро[3.5]нонила, 2,7-диазаспиро[4.4]нонила, 6,9-диазаспиро[4.5]децила;

причем гетероарил в каждом случае выбран из фуранила, тиенила, пирролила, 2Н-пирролила, 3H-пирролила, пиразолила, 1Н-пиразолила, имидазолила, 1Н-имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, 1,3-тиазолила, оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиадиазолила, 1Н-тетразолила, 2Н-тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, индолила, 1Н-индолила, индазолила, 1Н-индазолила, 2Н-индазолила, индолизинила, изоиндолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиофенила, бензоимидазолила, 1Н-бензоимидазолила, 1,3-бензо­ксазолила, 1,3-бензооксазолила, 9Н-пуринила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,3-диазинила, 1,2-диазинила, 1,2-диазолила, 1,4-диазанафталинила, акридинила, фуро[3,2-b]пиридинила, фуро[3,2-c]пиридинила, фуро[2,3-c]пиридинила, 6Н-тиено[2,3-b]пирролила, тиено[3,2-с]пиридинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинила, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридинила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридинила, пирроло[1,2-а]пиразинила, пирроло[1,2-b]пиридазинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиразинила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, имидазо[1,2-с]пиримидинила, имидазо[1,2-b]пиридазинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолила, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолила,[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинила или[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила.

2. Соединение по п.1, причем фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлорид, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, ацетат или трифторацетат.

3. Соединение, выбранное из следующих соединений:

7-(пиперазин-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-(пиперазин-1-ил)-3-(тиофен-3-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(пиридин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,5-дифторфенил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,4-диметоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,4-диметоксифенил)-7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(3-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(3-метоксифенил)-1Н-изохромен-1-он;

7-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(3-метоксифенил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(2-метоксифенил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(4-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(4-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(4-метоксифенил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,4-диметоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(4-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(пиридин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,4-дигидроксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(4-этоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(3-гидроксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(3-хлор-4-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(4-фтор-3-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(5-фтор-2-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(2,4-диметоксифенил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(4-этоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-1-бензофуран-5-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-[3-(дифторметокси)фенил]-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-[4-(дифторметокси)фенил]-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(3,4-диметоксифенил)-7-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(8aR)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(8aS)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(8aR)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-7-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-7-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-7-[(8aS)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-7-[(8aR)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[1-(пропан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[1-(2-метоксиэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-(1-циклопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-(1-циклобутил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(пиперидин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[1-(оксетан-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-7-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-хлор-8-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-4-циклобутил-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R)-4-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-4-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3S)-4-циклобутил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3-метил-4-пропилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3-метил-4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3-метил-4-пропилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-4-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R)-4-циклобутил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3-метил-4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохро­мен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохро­мен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R,5S)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R,5S)-3,5-диметил-4-пропилпиперазин-1-ил]-1Н-изохро­мен-1-он;

3-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

7-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-изохромен-1-он;

3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-1Н-изохромен-1-он или

3-(8-этил-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-изохромен-1-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Фармацевтическая композиция для применения в лечении спинальной мышечной атрофии, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.

5. Способ усиления включения экзона 7 SMN2 в мРНК, которая транскрибируется от гена SMN2, включающий контактирование клетки человека с соединением по п.1.

6. Способ увеличения количества белка Smn, включающий контактирование клетки человека с соединением по п.1.

7. Способ по п.5 или 6, в котором клетка человека представляет собой клетку человека от пациента, страдающего спинальной мышечной атрофией.

8. Способ лечения спинальной мышечной атрофии у пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.

9. Способ лечения спинальной мышечной атрофии у пациента-человека, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.4.


наверх