Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028335 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201690478

(22) 

2014.09.03

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)

(31) 

13183385.7

(32) 

2013.09.06

(33) 

EP

(43) 

2016.06.30

(86) 

PCT/EP2014/068640

(87) 

WO 2015/032769 2015.03.12

(71) 

(73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

(72) 

Рёфер Штефан (DE), Роджерс-Эванс Марк (CH), Неттекофен Маттиас (DE), Шмитт Себастьен (FR), Гретер Уве (DE), Кимбара Ацуси (JP)

(74) 

Липатова И.И., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)

(54) 

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛ[4,5-d]ПИРИМИДИНА

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой гало-C1-8алкил, галофенил, C1-8алкоксифенил, C1-8алкил-1,2,5-оксадиазолил, гало-C1-8алкилфенил, C1-8алкилсульфонилфенил, галопиридинил или C1-8алкилтетразолил;

R2 представляет собой C3-8циклоалкил, изопропил, C2-8алкенил, пиперидинил, C1-8алкиламино, азетидинил, пирролидинил, C3-8циклоалкиламино, C1-8алкилоксетаниламино, морфолинил, (C3-8циклоалкил)(C1-8ал­кил)амино, гало-C1-8алкокси, C1-8алкокси, C3-8циклоалкил-C1-8алкокси, C3-8циклоалкилокси, оксетанилокси, C1-8алкилоксетанил-C1-8алкилокси, С2-8алкинилокси, C1-8алкокси-C1-8алкокси, гидрокси-C1-8алкилокси, C1-8алкилсульфанил, гало-C1-8алкилсульфанил, C1-8алкилсульфонил, гидрокси-C1-8алкилсульфанил, гидрокси-C1-8алкилсульфонил или -C1-8алкокси-C1-8алкилсульфонил;

R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, C1-8алкилкарбониламино и C1-8алкила, при условии, что R3 и R4, оба, одновременно не являются водородом;

n представляет собой 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что (S)-1-[3-(4-метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол является исключенным.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой галофенил, гало-C1-8алкилфенил или C1-8алкил­сульфонилфенил.

3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой хлорфенил, трифторметилфенил или метилсульфонилфенил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой C3-8циклоалкил, изопропил, C1-8алкиламино, C1-8алкокси, гало-C1-8алкокси или C1-8алкилсульфанил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой циклобутил, изопропил, трет-бутиламино, пентилокси, изопропилокси, трифторэтилокси, трифторпропилокси, этилсульфанил или трет-бутилсульфанил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена и гидроксила.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксил или где R3 и R4, оба, представляют собой галоген одновременно.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксил или где R3 и R4, оба, одновременно представляют собой фтор.

9. Соединение, выбранное из:

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илтриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[[5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;

(3S)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-проп-1-ен-2-илтриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5,7-ди(пиперидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-этилтриазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

5-(азетидин-1-ил)-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пирролидин-1-илтриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-N-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

N-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)триазоло[4,5-d]пири­мидин-5-амин;

4-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил]морфолин;

N-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-метилтриазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2,2-диметилпропил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-N-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-метилтриазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

(3S)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

N-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

N-[(3S)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-d]пирими­дин-5-амин;

N-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-d]пирими­дин-5-амин;

N-трет-бутил-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

N-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

N-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]триазоло[4,5-d]пири­мидин-5-амин;

N-[(3S)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

(3S)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3S)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3S)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]-3-метилпирро­лидин-3-ол;

(3R)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]-3-метилпирро­лидин-3-ол;

(3S)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;

(3S)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирро­лидин-3-ол;

(3S)-1-[3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]-3-метилпирро­лидин-3-ол;

(3S)-3-метил-1-[3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3R)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;

(3R)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3R)-3-метил-1-[3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пир­ролидин-3-ол;

(3R)-3-метил-1-[3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриа­золо[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторэтокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этокситриазоло[4,5-d]пиримидин;

5-бутокси-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-фторэтокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(циклопропилметокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пи­римидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклобутилокси-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(оксетан-3-илокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазо­ло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-d]пири­мидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторпропокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-проп-2-инокситриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(1-метоксипропан-2-илокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил]окси-2-метилпропан-2-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропокситриазоло[4,5-d]пиримидин;

(3S)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3S)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3S)-1-[3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(3S)-1-[3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситри­азоло[4,5-d]пиримидин;

2-[[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазол;

5-[[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окси-3-(3,3,3-трифторпропил)триазо­ло[4,5-d]пиримидин;

3-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин;

N-[(3S)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

N-[(3S)-1-[3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирро­лидин-3-ил]ацетамид;

N-[(3S)-1-[5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

N-[(3S)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

N-[(3S)-1-[3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пири­мидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илсульфанилтриазоло[4,5-d]пи­римидин;

5-трет-бутилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло[4,5-d]пиримидин;

5-бензилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илсульфонилтриазоло[4,5-d]пири­мидин;

2-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил]сульфанил­этанол;

1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил]сульфанилпро­пан-2-ол;

5-бутилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропилсульфанил)триазоло[4,5-d]пири­мидин;

5-бутилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропилсульфонил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил]сульфонил­пропан-2-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метоксиэтилсульфонил)триазоло[4,5-d]пиримидин и

N-[(3S)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид.

10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из:

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илтриазоло[4,5-d]пиримидин;

N-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

N-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропокси)триазоло[4,5-d]пиримидин;

(3S)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-d]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-d]пиримидин и

5-трет-бутилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин.

11. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве селективного агониста рецептора CB2.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора CB2, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и терапевтически инертный носитель.


наверх