Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 11´2017

  

(11) 

028330 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201491943

(22) 

2013.05.29

(51) 

C07D 277/56 (2006.01)
C07D 417/04
(2006.01)
C07D 417/12
(2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)
A61K 31/427
(2006.01)
A61P 3/10
(2006.01)
A61P 17/06
(2006.01)
A61P 19/02
(2006.01)
C07D 333/38
(2006.01)
C07D 239/28
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 263/34
(2006.01)
C07D 493/08
(2006.01)
C07D 493/10
(2006.01)
C07D 495/10
(2006.01)

(31) 

12004186.8; 61/653,556

(32) 

2012.05.31

(33) 

EP; US

(43) 

2015.07.30

(86) 

PCT/EP2013/001593

(87) 

WO 2013/178362 2013.12.05

(71) 

(73) ФЕНЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ АГ (DE)

(72) 

Геге Кристиан, Штеенек Кристоф, Кинцель Олаф, Клейманн Джеральд, Хоффманн Томас (DE)

(74) 

Нилова М.И. (RU)

(54) 

ТИАЗОЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, И РОДСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ОРФАННОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ

(57) 1. Соединение, представленное формулами (200) и (200')

Увеличить масштаб

его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль,

где R201 и R202 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10ал­килен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), С1-10алкилен-(6-членного арила) и SO21-10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR211, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, галогена, CO2R211, CONR211R212, SOxR211, NR211COR211, NR211SO2R211 и С3-10гетероциклоалкила; или

R201 и R202, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, SOxR211, SO2NR211R212, С0-6алкилен-CO2R211, C1-6алкила, С3-8гетероциклоалкила,

R203 выбран из С1-10алкила, фтор-С1-10алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10ге­тероциклоалкила, С0-6алкилен-(6-10-членного арила) и С0-6алкилен-(5-10-членного гетероарила),

причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, галогена, C1-6ал­кила, галоген-С1-6алкила, С3-6циклоалкила, OR212; и

где необязательно одно звено СН2 в алкиле или алкилене может быть заменено на О, SOx, NH или N(С1-3алкил);

R204 представляет собой

Увеличить масштаб

где R205 и R206 независимо выбраны из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, C1-3алкила, галоген-С1-3алкила, O-С1-3алкила и CONR211R212;

при этом необязательно R205 и R206, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила;

R207 независимо выбран из N и CR208; или

два соседних R207 образуют 5- или 6-членное ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена;

R208 независимо выбран из Н, галогена, C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C1-4алкилен-ОН, О-фтор-С1-6алкила;

R209 выбран из Н, галогена;

R211 независимо выбран из Н, C1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила,

где алкил является незамещенным или содержит от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из O-С1-3алкила;

R212 независимо выбран из Н, C1-6алкила;

X200 выбран из N и CR209;

Y200 выбран из О и S;

х независимо выбран из 0, 1 и 2;

при условии, что 4-фенил-5-(4-сульфамоилфенил)оксазол-2-карбоксамид исключен,

где С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2.

2. Соединение по п.1, где

R201 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10ге­тероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), С1-10алкилен-(6-членного арила) и SO21-10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR211, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, галогена, CO2R211, CONR211R212, SOxR211, С3-10гетероциклоалкила;

R202 выбран из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила и гидрокси-С1-6алкила; или

R201 и R202, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, SOxR211, SO2NR211R212, С0-6алкилен-CO2R211, C1-6алкила и С3-8гетероциклоалкила.

3. Соединение согласно любому из пп.1, 2, где NR201R202 выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

4. Соединение согласно любому из пп.1-3, где NR201R202 выбран из

Увеличить масштаб

5. Соединение согласно любому из пп.1-4, где

R204 выбран из

Увеличить масштаб

где все R207 представляют собой CR208 или один R207 представляет собой N и три другие R207 представляют собой CR208; или

Увеличить масштаб

выбран из

Увеличить масштаб

причем дополнительное кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена.

6. Соединение согласно любому из пп.1-5, где R204 выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где R205 и R206 независимо выбраны из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, С1-3алкила, галоген-С1-3алкила, O-С1-3алкила и CONR211R212; и

где необязательно R205 и R206, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила.

7. Соединение согласно любому из пп.1-6, где NR205R206 выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

8. Соединение согласно любому из пп.1-7, где

R203 выбран из C1-8алкила, фтор-С1-8алкила, С0-2алкилен-С3-8циклоалкила, С0-2алкилен-С3-8гетероцик­лоалкила, С0-2алкилен-(6-10-членного арила) и С0-2алкилен-(5-10-членного гетероарила),

причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, фтора, хлора, С1-3ал­кила, фтор-С1-3алкила, С3-6циклоалкила и OC1-4алкила.

9. Соединение согласно любому из пп.1-7, где R203 выбран из CHF2, CH2CH3, СН2СН2СН3, С(СН3)3, СН2ОС(СН3)3,

Увеличить масштаб

10. Соединение согласно любому из пп.1-9, где указанное соединение представлено формулой, выбранной из

Увеличить масштаб

где R209 выбран из Н, фтора, хлора.

11. Соединение, представленное формулами (100) и (100')

Увеличить масштаб

его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль,

где R101 и R102 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10ал­килен-С3-10гетероциклоалкила и SO21-10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR111, C1-6алкила, CO2R111, CONR111SO2R111, С3-10гетероциклоалкила; или

R101 и R102, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С3-8гетероциклоалкила;

R103 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N,

где арил и гетероарил необязательно содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, C0-6алкилен-SO2-N(R131)2,

причем циклоалкил может необязательно содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила;

R104 выбран из (CR108R109)R140;

R108 выбран из Н;

R109 выбран из Н;

R111 независимо выбран из Н, C1-6алкила;

R131 независимо выбран из Н, C1-6алкила,

причем С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены на 1, 2 или 3 гетероатома, причем указанные гетероатомы выбраны из N, О, S, SO и SO2.

12. Соединение по п.11, где R101 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10ал­килен-С3-10гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR111, C1-6алкила, CO2R111, CONR111SO2R111, С3-8гетероциклоалкила;

R102 выбран из Н, С1-3алкила; или

R101 и R102, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С3-8гетероциклоалкила.

13. Соединение согласно любому из пп.11, 12, где NR101R102 выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

14. Соединение согласно любому из пп.11-13, где R103 выбран из

Увеличить масштаб

где R133 независимо выбран из Н, галогена, C1-6алкила и С3-10циклоалкила,

циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила;

R134 независимо выбран из Н, галогена, C1-6алкила, С3-10циклоалкила и SO2N(R137)2,

циклоалкил является незамещенными или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из С1-3алкила;

R137 независимо выбран из Н, C1-6алкила;

Y' представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и C1-3алкила.

15. Соединение согласно любому из пп.11-14, где R103 выбран из

Увеличить масштаб

16. Соединение согласно любому из пп.11-15, где

R104 выбран из (CR108R109)R140;

R108 независимо выбран из Н;

R109 выбран из Н;

R140 представляет собой С3-10циклоалкил.

17. Соединение согласно любому из пп.11-16, где R104 выбран из

Увеличить масштаб

18. Соединение по любому из пп.11-17, выбранное из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

и энантиомера, диастереомера и фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.

19. Соединение, представленное формулой (1) или (1')

Увеличить масштаб

энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,

где R1 и R2 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членный гетероарила), где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR11, C1-6алкила, CO2R11, CONR11R12, SOxR11, SO3H, С3-10гетеро­циклоалкила; или

R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR11, SOxR11, C1-6алкила, С3-8гетероциклоалкила;

R3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S,

причем арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выб­ранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, O-C1-6алкила, О-галоген-С1-6ал­кила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С0-6алкилен-С(O)N(R31)2, С0-6ал­килен-SO2-N(R31)2,

где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, ОН, O-C1-6алкила, или

два соседних заместителя образуют 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода;

R4 выбран из (CR8R9)R40, OR40, NR41R40, SOy-R7 и С3-6циклоалкила, который представляет собой спироцикл, конденсированный с R40;

R7 выбран из С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила;

R8 и R9 независимо выбраны из Н, O-С1-3алкила;

R11 независимо выбран из Н, C1-6алкила;

R12 независимо выбран из Н;

R31 независимо выбран из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8ге­тероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С1-3алкила, O-С1-3ал­кила;

и при этом возможно два R31, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О;

R40 представляет собой С3-10циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена;

х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2;

W выбран из С;

при условии, что для R3 5-14-членный моно-, би- или трициклический гетероарил, содержащий кольцо, не является Увеличить масштаб

или 5-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом кислорода; и

при этом С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2.

20. Соединение согласно п.19, где

R4 выбран из (CR8R9)R40 и OR40;

R8 выбран из Н и ОСН3;

R9 выбран из Н;

R40 представляет собой С3-8циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из фтора.

21. Соединение согласно любому из пп.19, 20, где R1 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10ге­тероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила и С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, незави­симо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR11, C1-6алкила, CO2R11, CONR11R12, SOxR11, С3-10гете­роциклоалкила;

R2 выбран из Н, C1-6алкила; или

R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR11, C1-6алкила, С3-8гетероциклоалкила.

22. Соединение согласно любому из пп.19-21, где NR1R2 выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

23. Соединение согласно любому из пп.19-22, где

R3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S,

где арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, O-C1-6алкила, О-галоген-С1-6алкила, С0-6ал­килен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С0-6алкилен-С(O)N(R31)2, С0-6алкилен-SO2-N(R31)2,

причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, ОН, O-C1-6алкила; или

где два соседних заместителя могут образовывать 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода.

24. Соединение по любому из пп.19-23, где R3 выбран из

Увеличить масштаб

где R33 независимо выбран из Н, галогена, C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C1-4алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3ал­кила, O-C1-6алкила, О-фтор-С1-6алкила, С3-10циклоалкила,

причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, и цикло­алкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F и С1-3ал­кила;

R34 независимо выбран из Н, галогена, C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C1-4алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3ал­кила, O-C1-6алкила, О-фтор-С1-6алкила, С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, C(O)N(R37)2 и SO2N(R37)2,

причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, гетероциклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, С1-3алкила, ОН, O-С1-3алкила;

R36 выбран из C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C(O)N(R37)2, SO2N(R37)2;

R37 независимо выбран из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-4алкилен-С3-6циклоалкила, С0-4алкилен-С3-6ге­тероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенным или содержат от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, ОН, O-С1-3алкила, CN; и циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, CN, ОН, С1-3алкила; или

где два R37, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О;

Y представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где указанные карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С1-3алкила и фтор-С1-3алкила;

Z представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из фтора, С1-3алкила и фтор-С1-3алкила.

25. Соединение согласно любому из пп.19-24, где R3 выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

26. Соединение согласно любому из пп.19-25, представленное формулой (1).

27. Соединение согласно любому из пп.19-26, где соединение выбрано из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

и энантиомеров, диастереомеров и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

28. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в качестве лекарственного средства.

29. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с ингибированием или активацией рецептора RORγ.

30. Применение по п.29, где заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, красной волчанки, псориаза, псориатического артрита, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, астмы, мукозального лейшманиоза, рассеянного склероза, системного склероза, диабета 1 типа, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, хронической болезни трансплантат против хозяина, глютеновой энтеропатии, идиопетической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, миастении, синдрома Шегрена, склеродермии, язвенного колита, эпидермальной гиперплазии, гломерулонефрита, хронической обструктивной болезни легких и бокового амиотрофического склероза.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-27 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.


наверх