Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027477 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201390534

(22) 

2011.10.14

(51) 

C07C 213/00 (2006.01)
C07B 53/00
(2006.01)

(31) 

10013633.2; 61/393,221

(32) 

2010.10.14

(33) 

EP; US

(43) 

2013.11.29

(86) 

PCT/EP2011/005164

(87) 

WO 2012/048887 2012.04.19

(71) 

(73) БРИСТОЛ-МИЕРС СКВИБ КОМПАНИ (US)

(72) 

Бреннер Майнрад, Карэра Эрик М. (CH), Чинков Ника (IL), Лоренци Мириам, Варм Александр, Циммерманн Лотар (CH)

(74) 

Беляева Е.Н. (BY)

(54) 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИРАЛЬНЫХ ПРОПАРГИЛОВЫХ СПИРТОВ

(57) 1. Способ получения соединения формулы

Увеличить масштаб

или его энантиомера, в котором

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, С16-алкила и (С1-6-алкокси)карбонила, при этом любые алкил или алкокси возможно замещены одним или более атомами галогена,

R2 выбирают из группы, состоящей из арила, аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С18-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[b]фуранила и бензо[b]тиенила, С16-алкила и (1'-R3)-С36-циклоалкила, где R3 представляет собой водород, метил или этил, и где любые арил, аралкил, алкил возможно замещены одним или более атомами галогена, и

А выбирают из группы, состоящей из С120-алкила, С36-циклоалкила, арила и аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С18-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[b]фуранила и бензо[b]тиенила, при этом любые циклоалкил, арил и аралкил возможно аннелированы с одним или более дополнительными 5-7-членными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, и где любые алкил, циклоалкил, арил и аралкил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, C16-алкила, С36-циклоалкила, -NR4R5, -SR6, S(O)R6 или S(O2)R6, и/или -OR7, где R6 представляет собой С16-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена,

R7 представляет собой водород или С16-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, где

(a) R4 и R5 независимо выбирают из водорода или С16-алкила, или

(b) R4 представляет собой водород и R5 представляет собой С27-ацил или (С16-алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в R5 в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, или

(c) R4 и R5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или

(d) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-арил, при этом арильная часть возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -NH2, -NH(С16-алкила), -N(С16-алкила)2 или C16-алкила, или

(e) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-N(С16-алкил)2,

R6 представляет собой С16-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, и

R7 представляет собой водород или С16-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, или

в котором А и R1 вместе образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С16-алкила, С36-циклоалкила, -NR4R5, -SR6, S(O)R6 или S(O2)R6 и/или -OR7, причем R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, как определено выше, и где каждый алкильный и циклоалкильный заместитель, присоединенный к А, в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, при этом указанный способ включает следующие этапы:

(i) введение в реакцию протонного хирального вспомогательного вещества, выбранного из группы, состоящей из производных N,N-двузамещенного эфедрина, с соединением диорганилцинка, где диорганил, выбранный из группы, состоящей из ди(С18-алкила) и ди(С36-циклоалкила), где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, в присутствии апротонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и

(ii) выдерживание смеси этапа (i) в первом периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 20 мин, и

(iii) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ii), с соединением формулы

Увеличить масштаб

где R2 имеет значение, как определено выше, и

(iv) выдерживание смеси этапа (iii) во втором периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 10 мин, и

(v) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (iv), путем одновременного добавления соединения формулы

Увеличить масштаб

где А и R1 имеют значения, как определено выше, и литийорганического основания, выбранного из группы, состоящей из (С16-алкил)лития, литий диизопропиламида (LDA), литий гексаметилдисилазида (LiHMDS), фениллития и нафтиллития, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и

(vi) выдерживание смеси, полученной на этапе (v), при температуре от 10 до 50°С до завершения реакции с получением соединения формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка находится в диапазоне от 1.5:1 до 1:1.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протоннного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на этапе (iii) соединение формулы II используют в молярном отношении к соединению формулы III от 1:0.6 до 1:1.3.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что литийорганическое основание добавляют к соединению формулы III в молярном отношении от 1:0.8 до 1:1.5.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что (С16-алкил)литий выбирают из группы, состоящей из метиллития, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и гексиллития.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что температура во время добавления литийорганического основания составляет от +10 до +30°С.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из апротонных неполярных растворителей, апротонных полярных растворителей и их смесей.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что этап (ii) и/или (iv) осуществляют при перемешивании.

10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:2 до 1:6.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:3 до 1:6.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют по отдельности.

13. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют в смеси.

14. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что на этапе (v) добавление органолитиевого основания начинают раньше, чем добавление соединения формулы III.


наверх