Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027444 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201400754

(22) 

2014.07.22

(51) 

C07F 9/62 (2006.01)
A61K 31/661
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

1357259

(32) 

2013.07.23

(33) 

FR

(43) 

2014.12.30

(71) 

(73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (ЭР&ДИ) ЛИМИТЕД (GB)

(72) 

Ле-Тиран Арно, Ле-Дигаре Тьерри, Старк Жером-Бенуа, Анлен Жан-Мишель, Гийузи Анне-Франсуа, Де-Нантёй Гийом, Женес Оливье (FR), Дейвидсон Джеймс Эдуард Пол (GB), Марри Джеймс Брук (NZ), Чэнь Ицзэнь (GB)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) 

НОВЫЕ ФОСФАТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ

(57) 1. Фосфатное соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой X и Y представляют собой атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота,

A1 и А2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный ароматический или неароматический гетероцикл Het, состоящий из 6 кольцевых членов,

или A1 и А2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С16)полигалогеналкильную или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу,

Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (С14)алкил-NR1R2 или группу (С14)алкил-OR6,

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу,

или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил,

R3 представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, при этом один или несколько атомов углерода указанных групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,

R4 представляет собой фенильную или пиримидин-5-ильную группу, обе замещенные в пара-положении одной из следующих фосфатных групп: -ОРО(ОМ)(ОМ'), -OPO(OM)(O-M1+), -OPO(O-M1+)(O-M2+), -ОРО(О-)(О-32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) или -ОРО(О-М1+)(О[СН2СН2О]nCH3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5 или 6 кольцевых членов, тогда как M1+ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый однозарядный катион, а М32+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухзарядный катион, и n означает целое число от 1 до 5, где один или несколько атомов углерода фенильной и пиримидин-5-ильной группы или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,

R5 представляет собой водород или атом галогена, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу или линейную или разветвленную (C16)алкоксигруппу,

R6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу,

Ra, Rb, Rc и Rd, каждый независимо от других, представляет собой R7, атом галогена, линейную или разветвленную (С16)алкоксигруппу, гидроксигруппу, NR7R7'-CO-(C0-C6)алкил-O-, или заместители пары (Rb,Rc) вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными или замещенными 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С16)алкила,

R7 и R7' независимо друг от друга представляют собой водород, линейный или разветвленный (С16)алкил, или R7 и R7' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, состоящий из 5-7 кольцевых членов, где

"арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,

"гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичные атомы азота),

"циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

"гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, конденсированную или спирогруппу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 и азота,

причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы и группы алкил, алкенил, алкинил и алкокси могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С16)алкила, (С36)спиро, линейного или разветвленного (C16)алкокси, (С16)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -COOR', -OCOR', NR'R", линейного или разветвленного (С16)полигалогеналкила, трифторметокси, (С16)алкилсульфонила, галогена, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, где R' и R" независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу,

причем Het группа, определенная в формуле (I), может быть замещена 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С16)алкила, гидрокси, линейного или разветвленного (С16)алкокси, NR1'R1" и галогена, где R1' и R1" принимают значения, определенные для групп R' и R", упомянутых выше,

его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R4 представляет собой фенил, замещенный в пара-положении группой формулы -ОРО(ОМ)(ОМ'), -OPO(OM)(O-M1+), -OPO(O-M1+)(O-M2+), -ОРО(О-)(О-32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) или -ОРО(О-М1+)(О[СН2СН2О]nCH3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5 или 6 кольцевых членов, тогда как M1+ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый однозарядный катион, а М32+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухзарядный катион, и n означает целое число от 1 до 5, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими атомами галогенов.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R4 представляет собой фенил, замещенный в пара-положении группой формулы -OPO(O-Na+)(O-Na+).

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой X представляет собой атом углерода и Y представляет собой атом азота.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой группа

Увеличить масштаб

представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, индолизин или диметилированный пиррол.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой Т представляет собой метильную, (морфолин-4-ил)метильную или 3-(морфолин-4-ил)пропильную группу.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой Ra и Rd, каждый, представляет собой атом водорода и (Rb,Rc) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу или 1,4-диоксановую группу; или Ra, Rc и Rd, каждый, представляет собой атом водорода и Rb представляет собой водород или галоген.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой Ra и Rd, каждый, представляет собой атом водорода, Rb представляет собой атом галогена и Rc представляет собой метоксигруппу.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой Ra, Rb и Rd, каждый, предпочтительно представляет собой атом водорода и Rc представляет собой группу NR7R7'-CO-(C0-C6)алкил-O-.

10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, в которой R3 предпочтительно представляет собой группу, выбранную из фенила, 1Н-индола, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, пиридина, 1Н-пиразола, 1Н-пиррола и 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из линейного или разветвленного (C16)алкила, циано и тридейтерометила.

11. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующих:

4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-ил]карбонил}(фенил)амино]фенил динатрийфосфат,

4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил] карбонил}(пиридин-4-ил)амино]фенил динатрийфосфат,

4-({[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}[1-(тридейтерометил)-1Н-пиразол-4-ил]амино)фенил динатрийфосфат,

4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)амино]фенил динатрийфосфат,

4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]фенил динатрийфосфат,

4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]фенил динатрийфосфат,

4-[(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил){[5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизо­хинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}амино]фенил динатрийфосфат,

4-[{[5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]фенил динатрийфосфат,

их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-ил]кар­бонил}(фенил)амино]фенил динатрийфосфат.

13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(пиридин-4-ил)амино]фенил динатрийфосфат.

14. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-({[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}[1-(тридейтерометил)-1Н-пиразол-4-ил]амино)фенил динатрийфосфат.

15. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)амино]фенил динатрийфосфат.

16. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]фенил динатрийфосфат.

17. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]фенил динатрийфосфат.

18. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил){[5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}амино]фенил динатрийфосфат.

19. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[{[5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]фенил динатрийфосфат.

20. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

в которой Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные в п.1,

причем соединение формулы (II) подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой А1, А2, X и Y принимают значения, определенные в п.1, и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу,

с получением соединения формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой А1, А2, X, Y, Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные в п.1, и Alk принимает значения, определенные выше,

альдегидную группу соединения формулы (IV) окисляют до карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой A1, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные в п.1, и Alk принимает значения, определенные выше,

соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI)

Увеличить масштаб

в которой Т и R5 принимают значения, определенные в п.1,

с получением соединения формулы (VII)

Увеличить масштаб

в которой А1, А2, X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, T и R5 принимают значения, определенные в п.1, и Alk принимает значения, определенные выше,

сложноэфирную группу соединения формулы (VII) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которые могут быть превращены в производное по кислотной группе, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, перед сочетанием с амином NHR3R4, где R3 и R4 имеют те же значения, что и в п.1, прежде чем подвергнуть действию пирофосфатного, фосфонатного или фосфорильного соединения в основных условиях, причем соединение, полученное таким образом, может быть необязательно гидролизовано или гидрогенолизировано с получением соединения формулы (I),

соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения,

где в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, подходящие группы (такие как гидрокси, амино) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

22. Фармацевтическая композиция по п.21 для применения в качестве пролекарства проапоптотического агента.

23. Фармацевтическая композиция по п.22 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

24. Фармацевтическая композиция по п.23 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.

25. Применение фармацевтической композиции по п.21 для изготовления лекарственного средства для использования в качестве проапоптотического агента.

26. Применение фармацевтической композиции по п.21 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

27. Применение по п.26 фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.

28. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.

29. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеосом, ингибиторов киназ и антител.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п.29 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

31. Фармацевтическая комбинация по п.29 для лечения злокачественных новообразований.

32. Применение фармацевтической комбинации по п.29 для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований.

33. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в сочетании с радиотерапией для лечения злокачественных новообразований.


наверх