Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027421 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201491149

(22) 

2012.12.13

(51) 

C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/437
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 35/04
(2006.01)

(31) 

1161589

(32) 

2011.12.14

(33) 

FR

(43) 

2014.11.28

(86) 

PCT/EP2012/075328

(87) 

WO 2013/087744 2013.06.20

(71) 

(73) САНОФИ (FR)

(72) 

Алькуфф Шанталь (FR), Бджигард Кирстен, Може Жак (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПИРАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение, соответствующее формуле (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом фтора,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (С2-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF3, группы (C1-C3)алкила;

R2 представляет собой группу -CF3, группу -CHF2 или группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, (C1)алкил, линейный (C3)алкил или линейную группу (C1-C3)алкил, замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, за исключением следующих соединений:

2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

N-[4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид;

1-метил-6-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид;

4-метил-7-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин;

N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид;

6-(4-метоксифенил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-фтор-N-метил-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

диметил[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

6-[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил;

4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

N,N-диметил-4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

N,N-диметил-3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

1-метил-6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

1-метил-3-фенил-6-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

1-метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-бензотиазол-5-ил-1-метил-3-фенил-4-тирфторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

N,N-диметил-4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

6-(4-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(3-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

N-метил-3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

N-[3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид;

3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-фтор-N-метил-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил;

2-фтор-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

2-амино-5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

диметил[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин;

6-(4-метоксифенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил.

2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R2 представляет собой

группу -CHF2, за исключением тех случаев, когда R4, расположенный на азоте в положении альфа относительно R3, представляет собой метильную группу и R3 представляет собой атом водорода; или

группу -CONHR5, в которой R5 представляет собой атом водорода или линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой или ароматической группой, выбранной из фенила и пиридила,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора и группы -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:

[4-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон;

4-дифторметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

4-дифторметил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

4-дифторметил-3-фенил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

4-дифторметил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

[3-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон;

4-дифторметил-3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

метиламид 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;

2-амино-5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-карбамоил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;

амид 6-(3-циано-4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;

2-амино-5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

амид 6-(3-карбамоил-4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил;

6-(1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он;

фениламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

(пиридин-2-илметил)амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-2-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-3-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-4-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензамид;

5-(4-дифторметил-1-метил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил;

2-амино-5-(2-метил-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

фениламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-2-иламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

(пиридин-3-илметил)амид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

фениламид 6-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

3-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

4-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин;

2-амино-5-[2-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-метокси-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

4-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин;

[3-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]диметиламин;

2-амино-5-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

диметил{3-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин;

2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-[4-дифторметил-1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

диметил{3-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин;

5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил;

5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинамид;

2-амино-5-(2-метил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-амино-5-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

диметил[3-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

диметил[3-(3-фенил-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-2-пропил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-пиридин-3-ил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-амино-5-[4-дифторметил-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

диметил[3-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(4-метоксифенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

5-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил;

3-(3-метоксифенил)-1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

{3-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}диметиламин;

3-(3-метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3; R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, за исключением R3 и R4, представляющих атом водорода, отличающийся тем, что

соединение формулы (XV)

Увеличить масштаб

подвергают реакции йодирования в присутствии N-йодсукцинимида с целью получения соединения формулы (XVIII)

Увеличить масштаб

соединение формулы (XVIII) далее подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенированного производного формулы R4-X с целью получения соединений формул (XIX) и (XX):

Увеличить масштаб

соединения формул (XIX) и (XX) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединений формул (XXI) и (XXII):

Увеличить масштаб

соединения формул (XXI) и (XXII) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3 и R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3 и R1 и R3 имеют значения, определенные выше, за исключением R3, представляющего атом водорода, отличающийся тем, что

соединение формулы (XVIII)

Увеличить масштаб

подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы Р с целью получения соединения формулы (XXIII)

Увеличить масштаб

соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXIV)

Увеличить масштаб

соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXV)

Увеличить масштаб

соединение формулы (XXV) подвергают реакции удаления защитных групп с целью получения соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3.

7. Лекарственное средство для лечения или предотвращения заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинозого кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF3, группы (C1-C3)алкила;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -СООН или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

8. Лекарственное средство по п.7, где указанное соединение выбрано из следующих:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

9. Применение соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF3,

группа (C1-C3)алкил;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -СООН или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства.

10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF3,

группа (C1-C3)алкила;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -СООН или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что включает соединение, выбранное из следующих:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

12. Применение соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF3,

группа (C1-C3)алкил;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -СООН или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

13. Комбинация соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы;

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа CF3,

группа (C1-C3)алкил;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -СООН или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

14. Применение соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6' , в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF3,

группа (C1-C3)алкил;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -СООН или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике злокачественного новообразования, меланомы, глиомы, лимфомы и лейкемии и тромбопении.

15. Применение соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы;

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF3,

группа (C1-C3)алкил;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -СООН или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, в комбинации с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией.

16. Применение соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), а именно:

Увеличить масштаб

либо

Увеличить масштаб

R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,

группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа (C1-C3)алкил; или

R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)

Увеличить масштаб

в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или

R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,

группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или

R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF3,

группа (C1-C3)алкил;

R2 представляет собой

группу -CF3,

группу -CHF2,

группу -COOH или

группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;

R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после введения внутрисосудистых протезов и/или аортокоронарных шунтов или других сосудистых трансплантатов, сердечной гипотрофии, сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая ретинопатия, фиброзов печени, почек и легких, невропатической боли, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или IBD, гиперплазии предстательной железы, псориаза, светлоклеточной акантомы, остеоартрита, ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН), TD (танатофорной дисплазии), ожирения и дегенерации желтого пятна, такой как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD).

17. Применение по любому из пп.9, 12 или 14-16 соединения, выбранного из следующих:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

18. Применение соединения по п.14 в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, для лечения и профилактики злокачественного новообразования, выбранного из карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы кишечника, карциномы почек и карциномы пищевода; рака кишечника, рака печени и рака желудка.


наверх