Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027418 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201490165

(22) 

2012.06.26

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/4985
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)

(31) 

11171519.9

(32) 

2011.06.27

(33) 

EP

(43) 

2014.04.30

(86) 

PCT/EP2012/062381

(87) 

WO 2013/000924 2013.01.03

(71) 

(73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)

(72) 

Андрес-Хиль Хосе Игнасио (ES), Ромбаутс Фредерик Ян Рита (BE), Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Ванхоф Грета Констанция Петер (BE), Де Анхелис Мери (DE), Бейнстерс Петер Якобус Йоханнес Антониус (BE), Гийемон Жером Эмиль Жорж (FR), Борман Ги Мориц Р., Селен Софи Жанн Леопольдин, Влиген Мартен (BE)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АРИЛ-4-МЕТИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНОКСАЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ИХ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение, характеризующееся формулой (I)

Увеличить масштаб

или его стереохимически изомерная форма, где

R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, трифторметила, C1-6алкилокси, (С3-6цик­лоалкил)C1-3алкилокси и трифторметокси, C1-6алкилокси, замещенного галогеном, (C1-6алкилокси)C1-3алкила и (C1-6алкилокси)C1-3алкилокси;

R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4;

L1 представляет собой ковалентную связь, СН2, CH(CF3) или C(=O);

R3 представляет собой водород или метил;

R4 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3алкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-3алкокси, моно- и ди(C1-3алкил)амино, С3-6циклоалкила, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперидинила, замещенного метилом; С3-6циклоалкила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C1-3алкилкарбонила и пиридинила; или

NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифтор­метила, гидроксила, C1-3алкилокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, гидрокси-С1-3алкила, галоген-С1-3алкила и метокси-С1-3алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение формулы (I) по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где

R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила и C1-6алкилокси;

R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4;

L1 представляет собой ковалентную связь, СН2, CH(CF3) или С(=O);

R3 представляет собой водород или метил;

R4 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-3алкокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила и пиперидинила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C1-3алкилкарбонила; пиридинила; или

NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C1-3алкилокси, гидрокси-С1-3алкила, галоген-С1-3алкила и метокси-С1-3алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где

R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-6алкилокси;

R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4;

L1 представляет собой ковалентную связь, СН2 или C(=O);

R3 представляет собой водород или метил;

R4 выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-3алкокси, моно- и ди(C1-3алкил)амино, фенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила и пиперидинила; 1-метилпиперидин-4-ила; 3,4,5-триметоксифенила; пиридинила; или

NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; или 4-метилпиперазин-1-ил;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

4. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где

R1 представляет собой пиридинил, замещенный C1-6алкилокси;

R2 является таким, как определено в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы

N-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N-этил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина, или его гидрохлорида, или его оксалата;

1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-[морфолин-4-ил(3H1)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2,2,2-трифтор-1-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-[2-хлор-6-(18F)фторфенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина;

1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;

N-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]пропанамида;

1-(2-хлорфенил)-N-[(4-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2,6-дихлорфенил)-N-этил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

N-бензил-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-фенилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N-(2-фторэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N-[2-(диэтиламино)этил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлор-5-метилфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N,4-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(3,4,5-триметоксифенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина;

N-этил-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

4-метил-1-фенил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

4-метил-1-фенил-N-(2-фенилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

(4-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)метанола;

4-метил-1-фенил-N-(пиридин-3-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пирролидин-3-ола;

1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(фторметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пиридин-2-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;

1-(2-хлорфенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-3-ола;

2-(4-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)этанола;

1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-этил-2,2,2-трифторэтанамина;

N-этил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(3,4,5-триметоксибензил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-3-карбоксамида;

1-(2-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;

N-этил-4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;

1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлор-4-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбокса­мида;

1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;

4-метил-1-фенил-N-(3-фенилпропил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

N-этил-1-(2-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

N-этил-1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола;

1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

4-метил-1-фенил-N-(пиридин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлорфенил)-8-[(3-метоксипиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлорфенил)-N,N,4-триметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;

1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;

1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(2-фторэтил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

транс-4-({[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}амино)циклогексанола;

1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлорфенил)-8-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

N-бензил-1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метанамина;

N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;

1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина или его гидрохлорида;

N-бензил-N,4-диметил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола;

1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(2-метоксиэтил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;

1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

N-этил-4-метил-1-(4-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

(1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-3-ил)метанола;

N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;

1-[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2-морфолин-4-илэтокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлорфенил)-8-{[2-фтор-2-(трифторметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

4-метил-8-(морфолин-4-илметил)-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

N-этил-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина;

N-этил-4-метил-1-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола;

1-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола;

1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пиридин-3-амина или его гидрохлорида;

1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хино­ксалина или его гидрохлорида;

1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пиперидин-4-ола;

1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина или его гидрохлорида;

1-(2-хлор-5-этоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметана­мина;

1-[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;

N-этил-4-метил-1-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;

N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его гидрохлорида;

N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина;

N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;

N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;

1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-(циклопропилметил)ме­танамина;

N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина или его гидрохлорида;

N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина или его гидрохлорида;

1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-(циклопропилметил)ме­танамина или его гидрохлорида;

1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}-N,N-диметилпиперидин-4-амина;

1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(2S)-пирролидин-2-илметокси][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

N-этил-4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;

1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хино­ксалина или его гидрохлорида;

N-этил-1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;

N-{[4-метил-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;

N-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;

N-этил-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;

N-этил-4-метил-1-пиридин-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

N-этил-4-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;

1-[5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинокса­лина или его гидрохлорида;

N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этан­амина или его гидрохлорида;

1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида;

1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его гидрохлорида;

1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-{1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметил­метанамина или его гидрохлорида;

1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хино­ксалина или его гидрохлорида;

N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)цикло­бутанамина или его гидрохлорида;

N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)про­пан-2-амина или его гидрохлорида;

N-{[4-метил-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина или его гидрохлорида;

1-{1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилмета­намина или его гидрохлорида;

N-({1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)циклобутана­мина или его гидрохлорида;

1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его гидрохлорида;

1-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;

1-[5-(3-фторпропокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

1-[5-(3-метоксипропил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида и

1-(5-бутокси-6-хлорпиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;

и их стереохимически изомерных форм, их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.

6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы.

8. Применение соединения по п.7 в лечении или профилактике расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы психотических расстройств и состояний, тревожных расстройств, нарушений движения, наркомании, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, боли, аутического расстройства и нарушений обмена веществ.

9. Применение по п.8, где

психотические расстройства выбраны из группы шизофрении, шизофрениформного заболевания, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, личностных расстройств параноидного типа и личностного расстройства шизоидного типа;

тревожные расстройства выбраны из группы панического расстройства, агорафобии, специфической фобии, социальной фобии, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства и генерализованного тревожного расстройства;

нарушения движения выбраны из группы болезни Гентингтона и дискинезии, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног и эссенциального дрожания, синдрома Жиль де ля Туретта и других расстройств, характеризующихся тиком;

расстройства, связанные с химическими веществами, выбраны из группы злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольного абстинентного синдрома, делирия при алкогольном абстинентном синдроме, психического расстройства, вызванного приемом алкоголя, амфетаминовой зависимости, амфетаминового абстинентного синдрома, кокаиновой зависимости, кокаинового абстинентного синдрома, никотиновой зависимости, никотинового абстинентного синдрома, опиоидной зависимости и опиоидного абстинентного синдрома;

аффективные расстройства выбраны из депрессии, мании, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, дистимического расстройства, депрессивного эпизода тяжелой степени, терапевтически резистентной депрессии и аффективного расстройства, вызванного химическими веществами;

нейродегенеративные расстройства выбраны из группы болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, деменции, болезни Альцгеймера, слабоумия вследствие множественных инфарктов, СПИД-ассоциированной деменции или лобно-височной деменции;

расстройства или состояния, включающие в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, выбраны из группы деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, слабоумия вследствие множественных инфарктов, деменции вследствие болезни телец Леви, алкогольной деменции или персистирующей деменции, вызванной химическими веществами, деменции, ассоциированной с внутричерепными опухолями или черепно-мозговой травмой, деменции, ассоциированной с болезнью Гентингтона, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона; СПИД-ассоциированной деменции, деменции вследствие болезни Пика, деменции вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба, делирия, потери памяти, посттравматического стрессового расстройства, припадка, прогрессирующего супрануклеарного паралича, олигофрении, расстройства научения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), умеренного когнитивного расстройства, синдрома Аспергера и возрастного когнитивного нарушения;

боль выбрана из состояний острой и хронической боли, сильной боли, неустранимой боли, невропатической боли и посттравматической боли, боли, связанной со злокачественной опухолью, боли, не связанной со злокачественной опухолью, болевого расстройства, ассоциированного с психологическими факторами, болевого расстройства, ассоциированного с общим состоянием здоровья, или болевого расстройства, ассоциированного как с психологическими факторами, так и общим состоянием здоровья;

нарушения обмена веществ выбраны из группы диабета 1-го типа, диабета 2-го типа, ожирения, синдрома X, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения содержания глюкозы в крови натощак, гестационного диабета, диабета взрослого типа у молодых (MODY), латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA), дислипидемии, ассоциированной с диабетом, гипергликемии, гиперинсулинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности.

10. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.

11. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (I-u) или [3Н]-(I-p)

Увеличить масштаб

где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R8 представляет собой галоген или трифторметил; n равняется 0 или 1; R2 является таким, как определено в п.1; или

Увеличить масштаб

где R1, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

12. Стерильный раствор, содержащий соединение формулы [3Н]-(I-р) по п.11.

13. Применение соединения формулы [3Н]-(I-р) по п.11 в визуализации ткани, клеток хозяина in vitro или in vivo.

14. Способ визуализации ткани, клеток хозяина, включающий приведение в контакт ткани, клеток хозяина с соединением формулы (I-u) по п.11, или введение в них такового, и визуализацию ткани, клеток хозяина с помощью системы визуализации позитронно-эмиссионной томографии.

15. Способ получения соединения формулы [3Н]-(I-р) по п.11

Увеличить масштаб

включающий этап, на котором соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, в реакции восстановительного аминирования с применением трития в присутствии катализатора.

16. Способ получения соединения формулы (I-u) по п.11, где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R8 представляет собой галоген или трифторметил; n равняется 0 или 1; R2 является таким, как определено в п.1

Увеличить масштаб

включающий этап, на котором соединение формулы (XVI) подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения с источником [18F]фторида ([18F]F-), выбранного из комплекса [18F]F-/K2CO3/Kryptofix® 222 или [18F]KF×K222 (где Kryptofix® 222 и K222 означают 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гек­сакозан) в инертном растворителе, выбранном из безводного DMF, при нагревании.

17. Промежуточное соединение, характеризующееся формулой (XVI) или (XIII)

Увеличить масштаб

где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R8 представляет собой галоген или трифторметил; n равняется 0 или 1; R2 является такими, как определено в п.1; или

Увеличить масштаб

где R1 является таким, как определено в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

18. Способ лечения расстройства, выбранного из группы психотических расстройств и состояний, тревожных расстройств, нарушений движения, наркомании, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, боли, аутического расстройства и нарушений обмена веществ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 или терапевтического количества фармацевтической композиции по п.6.


наверх