Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027346 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201170036

(22) 

2009.06.16

(51) 

C07F 5/02 (2006.01)
C07F 5/04
(2006.01)
C07F 5/06
(2006.01)
A61K 38/05
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)

(31) 

61/132,244; 61/211,499

(32) 

2008.06.17; 2009.03.31

(33) 

US

(43) 

2011.06.30

(86) 

PCT/US2009/003602

(87) 

WO 2009/154737 2009.12.23

(71) 

(73) МИЛЛЕННИУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72) 

Эллиот Эрик Л., Фердоус Абу Дж., Кауфман Майкл Дж., Комар Соня А., Мазаик Дебра Л., Маккаббин Квентин Дж., Нгуйен Пхоунг М., Паланиаппан Ваитхианатхан, Скверчински Рэймонд Д., Труонг Нобель Т., Варга Ксанад М., Заванех Питер Н. (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ БОРОНАТНОГО ЭФИРА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ

(57) 1. Соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Ra представляет собой изобутил;

каждый Rb3 и Rb4 независимо представляет собой -(СН2)р-CO2H;

при этом одна из карбоксильных групп необязательно образует дополнительную связь с атомом бора;

р равно 0 или 1;

n равно 0 или 1.

2. Соединение по п.1, описываемое формулой (III)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, описываемое формулой (IV)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1 или 2, описываемое формулой (IIIa)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1 или 3, описываемое формулой (IVa)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Кристаллическая форма 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-4,4-диил}диуксусной кислоты, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую характеристические пики, выраженные в градусах 2-θ, приблизительно при 6,4, 8,3, 15,1, 16,4 и 19,1.

7. Кристаллическая форма по п.6, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую характеристические пики, выраженные в градусах 2-θ, при:

Увеличить масштаб

8. Кристаллическая форма по п.6 или 7, имеющая температуру плавления между 191,8 и 225°С.

9. Кристаллическая форма 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-4,4-диил}диуксусной кислоты, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую характеристические пики, выраженные в градусах 2-θ, приблизительно при 5,8, 7,6, 11,6, 11,9, 16,7, 18,2, 19,6, 20,0 и 22,4.

10. Кристаллическая форма по п.9, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую характеристические пики, выраженные в градусах 2-θ, при:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

11. Кристаллическая форма соединения по п.9 или 10, имеющая температуру плавления между 206,5 и 225°С.

12. Кристаллическая форма 4-(R,S)-(карбоксиметил)-2-((R)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую характеристические пики, выраженные в градусах 2-θ, приблизительно при 5,7, 7,6, 11,4, 11,8, 16,5, 18,1, 19,4, 19,8 и 22,2.

13. Кристаллическая форма по п.12, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую характеристические пики, выраженные в градусах 2-θ, при:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

14. Кристаллическая форма соединения по п.12 или 13, имеющая температуру плавления между 231,3 и 239,9°С.

15. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.

16. Способ по п.15, где рак представляет собой множественную миелому.

17. Способ по п.15, где рак представляет собой болезнь Ходжкина, фолликулярную лимфому, лимфому из клеток зоны мантии, В-клеточную лимфому или Т-клеточную лимфому.

18. Способ по п.15, где пациент, нуждающийся в лечении, представляет собой пациента, имеющего или с высоким риском развития или испытывающего рецидив рака, выбранного из группы, состоящей из множественной миеломы, болезни Ходжкина, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток зоны мантии, В-клеточной лимфомы и Т-клеточной лимфомы.

19. Способ по п.15, где соединение дополнительно вводят с ДНК-повреждающим химиотерапевтическим агентом или химиотерапевтическим агентом, нарушающим клеточную репликацию.

20. Способ по п.19, где ДНК-повреждающий химиотерапевтический агент представляет собой мелфалан.

21. Способ по п.19, где химиотерапевтический агент, нарушающий клеточную репликацию, представляет собой леналидомид.

22. Способ по п.15, где введение соединения осуществляют внутрь, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, капельно в нос, защечно, вагинально или путем установки импланта-депо.

23. Способ по п.22, где введение соединения осуществляют внутрь.

24. Способ по п.22, где введение соединения осуществляют внутривенно.

25. Способ по п.22, где введение соединения осуществляют системно или местно.

26. Фармацевтическая композиция, применимая для ингибирования активности протеасом, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, где соединение присутствует в количестве от 0,2 до 12% по массе в процентах от общей массы композиции.

28. Фармацевтическая композиция по п.26, где соединение присутствует в количестве от 0,2 до 3% по массе в процентах от общей массы композиции.

29. Фармацевтическая композиция по п.26, где соединение присутствует в количестве от 0,25 до 2% по массе в процентах от общей массы композиции.

30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-29, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит наполнитель; необязательно лубрикант, агент для повышения текучести или буфер.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, где наполнитель присутствует в количестве от 86,5 до 99,8% по массе в процентах от общей массы композиции.

32. Фармацевтическая композиция по п.30, где лубрикант присутствует в количестве 1% по массе в процентах от общей массы композиции.

33. Фармацевтическая композиция по п.30, где агент для повышения текучести присутствует в количестве от 1 до 2% по массе в процентах от общей массы композиции.

34. Фармацевтическая композиция по п.30, где буфер присутствует в количестве 2% по массе в процентах от общей массы композиции.

35. Фармацевтическая композиция по п.30, где фармацевтическая композиция содержит:

а) от 0,2 до 3% соединения по любому из пп.1-14, от 86,5 до 99,8% наполнителя, необязательно до 1,5% лубриканта, необязательно до 5% агента для повышения текучести и, необязательно, до 5% буфера по массе в процентах от общей массы композиции; или

б) от 0,2 до 3% соединения формулы (II) по п.1, от 97 до 99,8% наполнителя и, необязательно, до 1,5% лубриканта по массе в процентах от общей массы композиции; или

в) от 0,25 до 2% соединения формулы (II) по п.1 и от 98 до 99,75% наполнителя по массе в процентах от общей массы композиции.

36. Фармацевтическая композиция по п.30, где фармацевтическая композиция содержит:

а) соединение по любому из пп.1-14 в количестве от 0,2 до 12% по массе в процентах от общей массы композиции;

б) наполнитель в количестве от 76,5 до 99,8% по массе в процентах от общей массы композиции;

в) необязательно, лубрикант в количестве до 1,5% по массе в процентах от общей массы композиции;

г) необязательно, агент для повышения текучести в количестве до 5% по массе в процентах от общей массы композиции;

д) необязательно буфер в количестве до 5% по массе в процентах от общей массы композиции.

37. Фармацевтическая композиция по п.30, где:

а) наполнитель выбирают из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатной микрокристаллической целлюлозы, натрия крахмала гликолята, прежелатинизированного крахмала и смеси данных веществ;

б) лубрикант, если присутствует, выбирают из группы, состоящей из стеарата магния, глицерилбегената, гидрогенизированного растительного масла, талька, стеарата цинка, стеарата кальция, стеарата сахарозы, стеарилфумарата натрия и их смеси;

в) агент для повышения текучести, если он присутствует, представляет собой тальк.

38. Фармацевтическая композиция по п.30, где

наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, натрия крахмала гликолята, прежелатинизированного крахмала и смеси данных веществ;

лубрикант, если присутствует, представляет собой стеарат магния;

агент для повышения текучести, если присутствует, представляет собой тальк;

буфер, если присутствует, представляет собой цитрат натрия или лимонную кислоту.

39. Фармацевтическая композиция по п.26, где композиция содержит соединение по п.1, увеличитель объема и буфер.

40. Фармацевтическая композиция по п.39, где увеличитель объема присутствует в количестве от 1 до 5% мас./об.

41. Фармацевтическая композиция по п.40, где увеличитель объема представляет собой глицин.

42. Фармацевтическая композиция по п.26, где фармацевтическая композиция находится в форме гранулы, преципитата, взвеси частиц, порошка, таблетки, капсулы, сиропа, свечи, лекарственной формы для инъекций, эмульсии, эликсира, суспензии или раствора.

43. Фармацевтическая композиция по п.26, где фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный препарат.

44. Фармацевтическая композиция по п.26, где фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизированный порошок.

45. Фармацевтическая композиция по п.26, где фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму.

46. Фармацевтическая композиция по п.45, где твердая лекарственная форма представляет собой капсулу.

47. Фармацевтическая композиция по п.46, где капсула содержит соединение формулы (II) по п.1, микрокристаллическую целлюлозу, тальк и стеарат магния.

48. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.26-47.

49. Способ по п.48, где рак представляет собой множественную миелому или рецидив множественной миеломы.

50. Способ по п.48, где рак представляет собой фолликулярную лимфому, лимфому из клеток зоны мантии, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, или рецидив фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток зоны мантии, В-клеточной лимфомы или Т-клеточной лимфомы.

51. Способ по п.48, где рак представляет собой болезнь Ходжкина или рецидив болезни Ходжкина.

52. Способ по п.48, где введение композиции осуществляют внутрь или парентерально.

53. Способ по п.48, где введение композиции осуществляют дополнительно с леналидомидом.

54. Способ по п.48, где введение композиции осуществляют дополнительно с мелфаланом.

55. Капсула для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (II) по п.1; и фармацевтически приемлемый носитель.

56. Капсула по п.55, где капсула предназначена для введения внутрь.

57. Капсула по п.55, где рак представляет собой множественную миелому или рецидив множественной миеломы.

58. Капсула по п.55, где рак представляет собой фолликулярную лимфому, лимфому из клеток зоны мантии, В-клеточную лимфому или Т-клеточную лимфому или рецидив фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток зоны мантии, В-клеточной лимфомы или Т-клеточной лимфомы.


наверх