Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027324 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201490688

(22) 

2012.10.28

(51) 

C07D 239/56 (2006.01)
A61K 31/4166
(2006.01)
A61K 31/4178
(2006.01)
C07D 401/04
(2006.01)
C07D 401/10
(2006.01)
C07D 403/04
(2006.01)
C07D 405/04
(2006.01)
C07D 409/04
(2006.01)
C07D 417/04
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)

(31) 

61/558,605

(32) 

2011.11.11

(33) 

US

(43) 

2014.10.30

(86) 

PCT/IB2012/055949

(87) 

WO 2013/068875 2013.05.16

(71) 

(73) ПФАЙЗЕР ИНК. (US)

(72) 

Карпино Филип Альберт, Конн Эдвард Ли, Хепуорт Дэвид, Кун Дэниел Вей-Шун, Рок Бенджамин Нейл, Раджери Роджер Бенджамин, Уормус Джозеф Скотт, Чен Ян, Доу Роберт Ли, Доулинг Мэттью Скотт, Орр Суви Туула Марьюкка, Сэммонс Мэттью Форрест (US)

(74) 

Поликарпов А.В. (RU)

(54) 

2-ТИОПИРИМИДИНОНЫ

(57) 1. Соединение, имеющее формулу I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, простой эфир или амид,

где R1 представляет собой пяти-шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; и

указанный R1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо циано, галогеном, гидроксилом, амино, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкилом, гидрокси(C2-C4)алкокси, карбамоил(C1-C4)алкокси, амино(C2-C4)алкокси, циано(C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, аминокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонилом, (C1-C4)алкилтио, аминосуль­фонилом, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкил­аминосульфонилом, где любой (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкокси возможно может быть моно-, ди- или тризамещен фтором; или где R1 возможно замещен пяти-шестичленным ароматическим кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;

R2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:

а) могут быть разветвленными,

б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,

в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,

г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и

д) возможно могут быть монозамещены оксо,

и где цепь атомов углерода возможно монозамещена Z;

где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;

указанный Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилкарбонилом, аминотиоксо, амино(C1-C6)алкилкарбонилом, гидроксилом, диаминометиленом, карбамоилом или (C1-C6)алкокси, и где указанный (C1-C6)алкильный или (C1-C6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя галогенами, и где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя гидрокси; при условии, что R1 не является фенилом и R2 не является (C1-C6)алкилом.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; и указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, трифтор(C1-C4)алкилом, трифтор(C1-C4)алкокси или галогеном.

3. Соединение по п.2, где R2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:

а) могут быть разветвленными,

б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,

в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,

г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и

д) возможно могут быть монозамещены оксо; или

R2 представляет собой фуранил(C1-C4)алкил, триазолил(C1-C4)алкил, пиридинил(C1-C4)алкил, пиразинил(C1-C4)алкил, пиридазинил(C1-C4)алкил, пиримидинил(C1-C4)алкил, имидазолил(C1-C4)алкил или пирроли­динил(C1-C4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или галогеном.

4. Соединение по п.3, где

R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;

R2 представляет собой (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, карбокси(C1-C4)алкил, моно- или ди-гидрокси(C2-C6)алкил, амино(C2-C4)алкил, диаминометиленамино(C2-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкил­амино(C2-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбонилокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксикарбонил(C1-C4)алкил, карбамо­ил(C1-C4)алкил, карбамоиламино(C2-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C1-C4)алкилкар­бониламино(C2-C4)алкил, (C1-C4)алкоксикарбониламино(C2-C4)алкил, (C1-C4)алкилсульфониламино(C2-C4)алкил, (C1-C4)алкиламиносульфонил(C1-C4)алкил, аминосульфонил(C1-C4)алкил, амино(C3-C4)гидрокси­алкил или (C1-C4)алкилтиоалкил(C1-C4).

5. Соединение по п.4, где

R1 представляет собой фенил и указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;

R2 представляет собой диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, гидрокси(C2-C4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C1-C4)алкил­карбониламино(C2-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или амино(C2-C4)алкил.

6. Соединение по п.3, где

R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;

R2 представляет собой триазолил(C1-C4)алкил, пиридинил(C1-C4)алкил, пиразинил(C1-C4)алкил, пиридазинил(C1-C4)алкил, пиримидинил(C1-C4)алкил, имидазолил(C1-C4)алкил или пирролидинил(C1-C4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или галогеном.

7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил и указанный R1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.

8. Соединение по п.1, где R2 представляет собой гидрокси(C2-C4)алкил, диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)ал­килкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил или амино(C2-C4)алкил.

9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (C1-C4)алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино(C1-C4)алкилкарбониламино, амино(C2-C4)алкилкарба­моилом, (C1-C4)алкилкарбониламино или диаминометиленамино.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

6-(2,4-диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

1-(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

2-[6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;

2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;

1-(2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

1-(3-аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

N-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид;

2-{3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропил}гуанидин;

1-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

1-[(2R)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или

1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-он

или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, имеющее формулу

Увеличить масштаб

14. Соединение, имеющее формулу

Увеличить масштаб

15. Соединение по п.4, где

R1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил, указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;

R2 представляет собой диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, гидрокси(C2-C4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C1-C4)алкил­карбониламино(C2-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или амино(C2-C4)алкил.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;

2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;

1-[(2R)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

2-[6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или

2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид;

N-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид;

6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;

6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он или

2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид.

18. Соединение N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, имеющее формулу

Увеличить масштаб

20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов миелопероксидазы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

21. Способ лечения сердечно-сосудистых состояний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида.

22. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или васкулит.

23. Способ по п.21, где млекопитающее имеет нестабильную стенокардию или испытало инфаркт миокарда.


наверх