Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027281 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201590581

(22) 

2013.09.20

(51) 

C07D 401/04 (2006.01)
C07D 243/18
(2006.01)
C07D 243/26
(2006.01)
C07F 9/38
(2006.01)
A61K 31/55
(2006.01)

(31) 

61/703,912

(32) 

2012.09.21

(33) 

US

(43) 

2015.07.30

(86) 

PCT/US2013/060790

(87) 

WO 2014/047372 2014.03.27

(71) 

(73) БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(72) 

Гаваи Ашвиникумар В., Делукка Джордж В., О'Мэлли Даниэль, Гилл Патрис, Куэснел Клауд А., Финк Брайан Е., Чжао Юфэнь, Ли Фрэнсис Ю. (US)

(74) 

Лыу Т.Н., Угрюмов В.М. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ БИС-(ФТОРАЛКИЛ)-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ NOTCH

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой -CH2CH2CF3;

R2 представляет собой -CH2CH2CF3 или -CH2CH2CH2CF3;

R3 представляет собой Н, -СН3 или Rx;

R4 представляет собой Н или Ry;

Rx представляет собой

Увеличить масштаб

Ry представляет собой: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3 или -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3;

кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

каждый Ra представляет собой независимо Cl, C1-3 алкил, -CH2OH, -CF3, циклопропил, -ОСН3 и/или -О(цик­лопропил);

каждый Rb представляет собой независимо F, Cl, -СН3, -CH2OH, -CF3, циклопропил и/или -ОСН3;

у представляет собой ноль, 1 или 2 и

z представляет собой ноль, 1 или 2;

в случае если кольцо А представляет собой фенил и z представляет собой ноль, тогда

у представляет собой 1 или 2 и по меньшей мере один Ra представляет собой C1-3 алкил, -СН2ОН, -CF3, циклопропил или -О(циклопропил);

в случае если R3 представляет собой Rx, тогда R4 представляет собой Н, и

в случае если R4 представляет собой Ry, тогда R3 представляет собой Н или -СН3.

2. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил; R3 представляет собой Н и z имеет значения 1 или 2.

3. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой -CH2CH2CF3; кольцо А представляет собой фенил и z имеет значения 1 или 2.

4. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представ­ляет собой -CH2CH2CF3; кольцо А представляет собой фенил; Ra представляет собой C1-3 алкил или -СН2ОН; каждый Rb представляет собой независимо F и/или Cl; у имеет значение 1 и z имеет значения 1 или 2.

5. Соединение по п.4, имеющее структуру

Увеличить масштаб

6. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где R3 представляет собой Н или Rx;

R4 представляет собой Н или Ry;

в случае если R3 представляет собой Rx, тогда R4 представляет собой Н; и

в случае если R4 представляет собой Ry, тогда R3 представляет собой Н.

7. Соединение по п.1, имеющее структуру

Увеличить масштаб

8. Соединение по п.1, выбранное из

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (1);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-хлорфенил)-9-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (2);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-хлорфенил)-9-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (3);

(2R,3S)-N-(9-хлор-5-(3,4-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифтор­бутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (4);

(2R,3S)-N-(9-хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифтор­бутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (5);

(2R,3S)-N-((3S)-9-этил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (6);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (7);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-триф­торбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (8);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (9);

(2R,3S)-N-((3S)-9-хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (10);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (11);

(2R,3S)-N-((3S)-9-изопропил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (12);

(2R,3S)-N-((3S)-9-изопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-три­фторпропил)сукцинамида (13);

(2R,3S)-N-((3S)-9-(циклопропилокси)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (14);

(2R,3S)-N-((3S)-9-(циклопропилокси)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (15);

(2R,3S)-N-((3S)-9-(циклопропилокси)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (16);

(2R,3S)-N-((3S)-9-хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифтор­бутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (17);

(2R,3S)-N-((3S)-9-метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (18);

(2R,3S)-N-((3S)-9-(циклопропилокси)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (19);

(2R,3S)-N-((3S)-9-метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (20);

(2R,3S)-N-((3S)-9-хлор-5-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (21);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (22);

(2R,3S)-N-((3S)-9-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (23);

(2R,3S)-N-((3S)-9-циклопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (24);

(2R,3S)-N-((3S)-9-хлор-5-(3-циклопропилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (25);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (26);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (27);

(2R,3S)-N-((3S)-9-хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (28);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-метилфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (29);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (30);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (31);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (32);

(2R,3S)-N-((3S)-9-метокси-2-оксо-5-(5-(трифторметил)-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (33);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-хлор-2-пиридинил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (34);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (35);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (36);

(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-фторфенил)-9-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (37);

((3S)-3-(((2R,3S)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил L-валината (38);

((3S)-3-(((2R,3S)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил L-аланината (39);

S-(((2S,3R)-6,6,6-трифтор-3-(((3S)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-L-цистеина (40);

трет-бутил S-(((2S,3R)-6,6,6-трифтор-3-(((3S)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензо­диазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-L-цистеината (41);

метил S-(((2S,3R)-6,6,6-трифтор-3-(((3S)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазе­пин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-L-цистеината (42);

((3S)-3-(((2R,3S)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил (4-(фосфонокси)фенил)ацетата (43);

((3S)-3-(((2R,3S)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил L-валил-L-валината (44) и

их фармацевтически приемлемых солей.

9. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью рецептора Notch, содержащая соединение по п.1 и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью рецептора Notch, содержащая: (i) по меньшей мере одно соединение формулы (I), имеющее структуру

Увеличить масштаб

где R3 представляет собой Н, -СН3 или Rx;

R4 представляет собой Н или Ry;

Rx представляет собой

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Ry представляет собой -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3 или -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3;

в случае если R3 представляет собой Rx, тогда R4 представляет собой Н; и

в случае если R4 представляет собой Ry, тогда R3 представляет собой Н или -СН3;

и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль;

(ii) соединение формулы (I), имеющее структуру

Увеличить масштаб

и фармацевтически приемлемые носители.

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемых солей в терапии для лечения рака.

12. Применение по п.11, где указанная терапия дополнительно включает одно или более дополнительных лекарственных средств для лечения рака, выбранных из дазатиниба, паклитаксела, тамоксифена, дексаметазона и карбоплатина, вводимых последовательно или одновременно.

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для лечения рака.


наверх