Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027242 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201492112

(22) 

2013.05.16

(51) 

C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/5513
(2006.01)
A61P 25/28
(2006.01)

(31) 

12168186.0; 12195875.5; 12197010.7; 13159178.6

(32) 

2012.05.16; 2012.12.06; 2012.12.13; 2013.03.14

(33) 

EP

(43) 

2015.04.30

(86) 

PCT/IB2013/054014

(87) 

WO 2013/171712 2013.11.21

(71) 

(73) ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); ЦЕЛЛЬЗОМ ЛИМИТИД (GB)

(72) 

Ромбаутс Фредерик Ян Рита (BE), Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Гейсен Хенрикус Якобус Мария, Макдональд Грегор Джеймс, Бишофф Франсуа Поль (BE), Алонсо-де Диего Серхио-Алвар (ES), Велтер Адриана Ингрид, Ван Росбрук Ив Эмиль Мария (BE)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,4-ДИГИДРО-2H-ПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИН-1,6-ДИОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ (В ТОМ ЧИСЛЕ) БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

его таутомер или стереоизомерная форма,

где R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;

R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-4алкилокси и NR7R8;

Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;

L представляет собой ковалентную связь, -(СН2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом;

m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;

n равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой О;

Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[b]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила,

причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;

Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;

R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;

R4 представляет собой водород или С1-4алкил;

R5 представляет собой водород или С1-4алкил;

X представляет собой CR6 или N;

R6 представляет собой водород или С1-4алкил;

R7 представляет собой водород или С1-4алкил;

R8 представляет собой водород или С1-4алкил;

R0 представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где

R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-4алкилокси и NR7R8;

m равняется 3;

n равняется 2;

Y представляет собой О;

R3 представляет собой водород или галоген;

R4 представляет собой водород или С1-4алкил;

R8 представляет собой С1-4алкил;

R0 представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими С1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена.

3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой Ar.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой СН.

5. Соединение по любому из пп.1, где n равняется 1 или 2.

6. Соединение по п.1, где

R1 представляет собой Ar;

R2 представляет собой водород или С1-4алкил;

Z представляет собой метилен;

L представляет собой C1-6алкандиил;

Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;

Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой С1-4алкил;

R5 представляет собой водород;

X представляет собой СН;

R0 представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где

L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом.

8. Соединение по любому из пп.1-5, где

L представляет собой ковалентную связь или C1-6алкандиил;

R1 представляет собой Ar;

Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R2 представляет собой С1-4алкил, a L представляет собой C1-6ал­кандиил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где положение R3 является фиксированным, как показано в формуле (I-х)

Увеличить масштаб

11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

2-[1-[1-этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R),

2-[1-(5-хлор-1-этил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R),

их таутомеров и стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного препарата, модулирующего активность γ-сукретазы.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 при лечении или предупреждении заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, умеренного когнитивного нарушения, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.

15. Применение соединения по п.14, где заболеванием является болезнь Альцгеймера.


наверх