Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2017

  

(11) 

027226 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201590890

(22) 

2013.11.12

(51) 

C07D 401/12 (2006.01)
A61K 31/44
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

12192852.7

(32) 

2012.11.15

(33) 

EP

(43) 

2015.11.30

(86) 

PCT/EP2013/073637

(87) 

WO 2014/076091 2014.05.22

(71) 

(73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Люкинг Ульрих, Бёнке Нильс, Шольц Арнэ, Линау Филип, Зимайстер Герхард, Бёмер Ульф, Коземунд Дирк, Больманн Рольф, Цорн Людвиг (DE)

(74) 

Беляева Е.Н. (BY)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ФТОР-N-(ПИРИДИН-2-ИЛ)ПИРИДИН-2-АМИНА, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКСИМИНОВУЮ ГРУППУ

(57) 1. Соединение общей формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой C1-C6-алкильную группу,

где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;

R2 представляет собой группу, выбранную из

Увеличить масштаб

R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;

R4 представляет собой атом водорода или атом брома;

R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;

R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;

R8 представляет собой C1-C3-алкильную группу;

R9 представляет собой C1-C3-алкильную группу, бензильную группу или трифторметил;

R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C2-алкила;

а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.

2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что

R1 представляет собой C1-C3-алкильную группу,

где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -NH2;

R2 представляет собой группу

Увеличить масштаб

R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;

R4 представляет собой атом водорода или атом брома;

R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;

R6 представляет собой атом фтора;

R7 представляет собой водород;

R8 представляет собой метильную или этильную группу;

R9 представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы;

R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C2-алкила;

а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.

3. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что

R1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группы;

R2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную или 4-фтор-2-этоксифенильную группу;

R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;

R4 представляет собой атом водорода или атом брома;

R5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН3, -C(O)CF3, -C(O)OC2H, -C(O)N(H)C2H5;

а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой

(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(rac)-5-бром-N-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(S-метилсульфонимидо­ил)метил]пиридин-2-амин;

(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метокси-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(rac)-N-{6-хлор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пи­ридин-2-амин;

(rac)-2-{S-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфони­мидоил}этанол;

(rac)-N-(4-{[S-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пи­ридин-2-амин;

{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-l6-сульфанилиден}цианамид;

(rac)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)окси­до-l6-сульфанилиден}карбамат;

(rac)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](ме­тил)оксидо-l6-сульфанилиден}мочевина;

(rac)-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-l6-сульфанилиден}ацетамид;

5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2;

(rac)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](ме­тил)оксидо-l6-сульфанилиден}карбамат;

5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1;

(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пири­дин-2-амин;

(rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-l6-сульфанилиден}ацетамид;

(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пи­ридин-2-амин;

(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пири­дин-2-амин;

(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(+)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-l6-сульфанилиден]ацетамид;

(-)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-l6-сульфанилиден]ацетамид;

(rac)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пири­дин-2-амин;

(rac)-N-{[(2-{[4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](ме­тил)оксидо-l6-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид;

(+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пи­ридин-2-амин;

(-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;

(rac)-N-{4-[(S-этилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;

(rac)-N-{6-(дифторметил)-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метокси­фенил)пиридин-2-амин;

(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пири­дин-2-амин;

(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пири­дин-2-амин,

а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.

5. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы.

6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики карциномы легкого, карциномы предстательной железы, карциномы шейки матки, колоректальной карциномы, меланом, карциномы яичников или лейкемии.

7. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации по меньшей мере с одним или более дополнительными активными ингредиентами.

8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

9. Ингибитор CDK9 киназы, представляющий собой соединение формулы (I) по любому из пп.1-4.

10. Соединение общей формулы (5)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I),

или соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.

11. Соединение общей формулы (6)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I),

или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.

12. Соединение общей формулы (14)

Увеличить масштаб

где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I);

LG означает уходящую группу,

или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.

13. Соединение общей формулы (16)

Увеличить масштаб

где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I);

LG означает уходящую группу,

или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.

14. Способ получения соединения формулы (6), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, при котором соединение формулы (5)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3,

вводят в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6)

Увеличить масштаб

и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.

15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3,

окисляют с использованием соли щелочного металла марганцевой кислоты в алифатическом кетоне формулы C1-C2-C(О)-C1-C2-алкил в качестве растворителя, после чего следует, если трифторацетильная группа, присутствующая в соединении формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетильной группы путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием в спиртовом растворителе с получением соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

где R5 является водородом,

и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.

16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3,

окисляют с использованием окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического спирта формулы C1-C3-алкил-ОН, воды и N,N-диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

где R5 является водородом,

и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.


наверх