Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

026062 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590454

(22) 

2013.09.11

(51) 

C07D 403/12 (2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)
A61K 31/454
(2006.01)
A61K 31/5377
(2006.01)
A61K 31/4155
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)

(31) 

12184360.1

(32) 

2012.09.14

(33) 

EP

(43) 

2015.09.30

(86) 

PCT/EP2013/068769

(87) 

WO 2014/041007 2014.03.20

(71) 

(73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

(72) 

Галлей Гуидо (DE), Норкросс Роджер (CH), Пфлигер Филипп (FR)

(74) 

Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛКАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ СЛЕДОВЫХ АМИНОВ (TAAR) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ РАССТРОЙСТВ, ТАКИХ КАК ДЕПРЕССИЯ, ДИАБЕТ И БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

(57) 1. Соединение формулы

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, C1-C7-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, C1-C7-алкокси, циано, C1-C7-алкилом, замещенным атомом галогена, C1-C7-алкилом, замещенным гидрокси, C1-C7-алкокси, замещенным атомом галогена, или C1-C7-алкокси, замещенным гидрокси,

либо представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C1-C7-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, циано, C1-C7-алкилом, замещенным атомом галогена, C1-C7-алкилом, замещенным гидроксилом, C1-C7-алкокси, C1-C7-алкокси, замещенным атомом галогена, или C1-C7-алкокси, замещенным гидроксилом,

либо представляет собой пиримидин-2, 4 или 5-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C1-C7-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, C1-C7-алкилом, замещенным гидрокси, или C1-C7-алкилом, замещенным атомом галогена,

либо представляет собой пиразин-2-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C1-C7-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, C1-C7-алкилом, замещенным атомом галогена, C1-C7-алкилом, замещенным гидрокси или циано,

либо представляет собой 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил,

либо представляет собой тиазолил, необязательно замещенный C1-C7-алкилом, замещенным атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или C1-C7-алкил;

R3 представляет собой атом водорода, амино или C1-C7-алкил;

Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы IA по п.1

Увеличить масштаб

где R2 представляет собой атом водорода или C1-C7-алкил;

R3 представляет собой атом водорода, амино или C1-C7-алкил;

R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C7-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C7-алкокси, циано, C1-C7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-C7-алкил, замещенный гидроксилом, C1-C7-алкокси, замещенный атомом галогена, или C1-C7-алкокси, замещенный гидрокси;

n равно 1 или 2;

Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, представляющее собой следующие соединения:

(S)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-5-амино-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-метоксифенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(3-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(R)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(3-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-бром-2-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-циано-3-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(R)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-цианофенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(RS)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)амид или

(RS)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)амид.

4. Соединение формулы IB по п.1

Увеличить масштаб

где Увеличить масштаб представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил;

R2 представляет собой атом водорода или C1-C7-алкил;

R3 представляет собой атом водорода, амино или C1-C7-алкил;

R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C7-алкил, C3-C6-циклоалкил, циано, C1-C7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-C7-алкил, замещенный гидрокси, C1-C7-алкокси, C1-C7-алкокси, замещенный атомом галогена, C1-C7-алкокси, замещенный гидрокси;

n равно 1 или 2;

Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1 или 4, представляющее собой следующие соединения:

(S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

6. Соединение формул IC1, IC2 и IC3 по п.1

Увеличить масштаб

где R2 представляет собой атом водорода или C1-C7-алкил;

R3 представляет собой атом водорода, амино или C1-C7-алкил;

R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C7-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C7-алкил, замещенный атомом галогена, или C1-C7-алкил, замещенный гидрокси;

Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1 или 6, представляющее собой следующие соединения:

(S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(6-циклопропилпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

8. Соединение формулы ID по п.1

Увеличить масштаб

где R2 представляет собой атом водорода или C1-C7-алкил;

R3 представляет собой атом водорода, амино или C1-C7-алкил;

R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C7-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-C7-алкил, замещенный гидроксилом или циано;

Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1 или 8, представляющее собой следующие соединения:

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(5-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,

(S)-1-(3-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

10. Соединение формулы IE по п.1

Увеличить масштаб

где R2 представляет собой атом водорода или C1-C7-алкил;

R3 представляет собой атом водорода, амино или C1-C7-алкил;

Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1 или 10, представляющее собой (S)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

12. Соединение формулы IF по п.1

Увеличить масштаб

где R2 представляет собой атом водорода или C1-C7-алкил;

R3 представляет собой атом водорода, амино или C1-C7-алкил;

Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп.1 или 12, представляющее собой (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, применяемая при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве соединений, обладающих хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

18. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.


наверх