Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

026031 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201491579

(22) 

2013.02.22

(51) 

C07D 413/14 (2006.01)
A61K 31/5377
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

61/602,954; 61/736,707

(32) 

2012.02.24; 2012.12.13

(33) 

US

(43) 

2015.06.30

(86) 

PCT/IB2013/051443

(87) 

WO 2013/124826 2013.08.29

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Караватти Джорджо, Фэрхерст Робин Алек, Фюре Паскаль, Штауффер Фредерик, Зайлер Франк Ханс, Рюэгер Хайнрих (CH), МакКарти Клайв (GB)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ ОКСАЗОЛИДИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1 = Увеличить масштаб, где R1a = H или -CH3; или

R1 = Увеличить масштаб, где D = дейтерий;

R2 = H и R3 = H;

R4 = H и R5 = -CH3 или -CH2OH или

R4 = -CH2OH и R5 = H;

или R2 = -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH или -CH2OC(O)H;

R3 = H;

R4 = -CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 или -CH2C(OH)(CH3)2 и R5 = H; или

R4 = H и R5 = -CH3, -CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 или -CH2C(OH)(CH3)2; или

R4 = H или -CH3 и R5 = H или -CH3;

или R3 = H и R4 = H;

R2 и R5 объединены вместе и образуют -(CH2)4-;

или R4 = H и R5 = H;

R2 = -CH2OH и R3 = -CH3 или

R2 = H или -CH3 и R3 = -CH2OH;

или R2 = H и R4 = H;

R3 и R5 объединены вместе и образуют группу Увеличить масштаб или группу Увеличить масштаб;

или R3 = H и R5 = H;

R2 и R4 объединены вместе и образуют группу Увеличить масштаб,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

R2 = -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH или -CH2OC(O)H;

R3 = H;

R4 = -CH3, -CH2OH или -CH2CH2OH и R5 = H; или

R4 = H и R5 = -CH3 или -CH2OH; или

R4 = H или -CH3 и R5 = H или -CH3;

или R3 = H и R4 = H;

R2 и R5 = -(CH2)4-;

или R4 = H и R5 = H;

R2 = -CH2OH и R3 = -CH3 или

R2 = H или -CH3 и R3 = -CH2OH,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где

R2 = -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH или -CH2OC(O)H;

R3 = H;

R4 = -CH3, -CH2OH или -CH2CH2OH и R5 = H; или

R4 = H и R5 = -CH3 или -CH2OH; или

R4 = H или -CH3 и R5 = H или -CH3;

или R4 = H и R5 = H;

R2 = -CH2OH и R3 = -CH3 или

R2 = H или -CH3 и R3 = -CH2OH,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где

R2 = -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH или -CH2OC(O)H;

R3 = H;

R4 = -CH3, -CH2OH или -CH2CH2OH и R5 = H; или

R4 = H и R5 = -CH3 или -CH2OH; или

R4 = H или -CH3 и R5 = H или -CH3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-4 формулы (IA')

Увеличить масштаб

где R1a = H или -CH3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1 формулы (IA)

Увеличить масштаб

где R2 = -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH или -CH2OC(O)H;

R3 = H;

R4 = -CH3, -CH2OH или -CH2CH2OH и R5 = H; или

R4 = H и R5 = -CH3 или -CH2OH; или

R4 = H или -CH3 и R5 = H или -CH3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, где

R2 = -CH3 или -CH2OH;

R3 = H;

R4 = -CH3, -CH2OH или -CH2CH2OH и R5 = H; или

R4 = H и R5 = -CH3 или -CH2OH; или

R4 = H или -CH3 и R5 = H или -CH3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7,

где R2 = -CH3 или -CH2OH;

R3 = H;

R4 = -CH3, -CH2OH или -CH2CH2OH и R5 = H или

R4 = H и R5 = CH3 или -CH2OH,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из

(S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-метилоксазолидин-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-гидроксиметил-5,5-диметилоксазолидин-2-она,

рацемического 3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-4,5'-бипиримидин-6-ил)-4-(гидроксиметил)-4-метилоксазолидин-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-4,5'-бипиримидин-6-ил)-4-(гидроксиметил)-4-метилоксазо­лидин-2-она,

(R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-4,5'-бипиримидин-6-ил)-4-(гидроксиметил)-4-метилоксазо­лидин-2-он,

(3aS,7aS)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)гексагидробензооксазол-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-метоксиметилоксазолидин-2-она,

(4S,5S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-гидроксиметил-5-метилоксазолидин-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-гидроксиметилоксазолидин-2-она,

(4S,5R)-3-(2'-амино-2-(D8-морфолин-4-ил)-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-гидроксиметил-5-метилоксазолидин-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-(2-гидроксиэтил)оксазо­лидин-2-она,

(4S,5R)-3-[2'-амино-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил]-4-гидрокси­метил-5-метилоксазолидин-2-она,

(4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-5-метил-2-оксо-оксазо­лидин-4-илметилового эфира муравьиной кислоты,

(S)-3-[2'-амино-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил]-4-метилоксазо­лидин-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она,

(4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-5-гидроксиметил-4-метилоксазолидин-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-5-метилоксазолидин-2-она,

(S)-3-(2'-амино-2-D8-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5']-бипиримидин]-6-ил)-4-метилоксазолидин-2-она,

(4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-гидроксиметил-5-метилоксазолидин-2-она,

(4S,5S)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-5-гидроксиметил-4-метилоксазолидин-2-она,

(R)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она,

(3aR,6aR)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)тетрагидрофуро[3,4-d]оксазол-2(3Н)-она,

рацемический (3aR*,6R*,6aR*)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-6-гидроксигексагидро-2Н-циклопента[d]оксазол-2-она,

(3aR,6R,6aR)-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-6-гидроксигексагидро-2Н-циклопента[d]оксазол-2-она,

(3aS,6S,6aS)-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-6-гидроксигексагидро-2Н-циклопента[d]оксазол-2-она и

(4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилоксазолидин-2-она.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из

(4S,5R)-3-[2'-амино-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил]-4-гидроксиметил-5-метилоксазолидин-2-она,

(4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил)-4-гидроксиметил-5-метилоксазолидин-2-она или

(4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилоксазолидин-2-она.

11. Соединение (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолин-4-ил-4'-трифторметил[4,5']-билиримидинил-6-ил)-4-гидрок­симетил-5-метилоксазолидин-2-она, имеющее структуру

Увеличить масштаб

12. Соединение (4S,5R)-3-[2'-амино-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-4'-трифторметил[4,5']бипиримидинил-6-ил]-4-гидроксиметил-5-метилоксазолидин-2-она, имеющее структуру

Увеличить масштаб

13. Соединение (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилоксазолидин-2-она, имеющее структуру

Увеличить масштаб

14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

15. Фармацевтическая композиция по п.14 в виде твердой дисперсии указанного соединения.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения рака.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.

18. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака.

19. Применение по п.17, где рак выбран из солидной опухоли, карциномы головного мозга, карциномы почки, карциномы печени, карциномы надпочечников, карциномы мочевого пузыря, карциномы молочной железы, карциномы желудка, карциномы пищевода, карциномы яичников, карциномы толстой кишки, карциномы прямой кишки, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы легкого, карциномы влагалища, карциномы щитовидной железы, саркомы, глиобластом, множественной миеломы или желудочно-кишечного рака, опухоли шеи, опухоли головы, сквамозно-клеточной карциномы, хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинской лимфомы, плазменно-клеточной миеломы, лимфомы Ходжкина или лейкоза.

20. Применение по п.18, где рак выбран из солидной опухоли, карциномы головного мозга, карциномы почки, карциномы печени, карциномы надпочечников, карциномы мочевого пузыря, карциномы молочной железы, карциномы желудка, карциномы пищевода, карциномы яичников, карциномы толстой кишки, карциномы прямой кишки, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы легкого, карциномы влагалища, карциномы щитовидной железы, саркомы, глиобластом, множественной миеломы или желудочно-кишечного рака, опухоли шеи, опухоли головы, сквамозно-клеточной карциномы, хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинской лимфомы, плазменно-клеточной миеломы, лимфомы Ходжкина или лейкоза.

21. Соединение по любому из пп.1-13 в аморфной форме.

22. Фармацевтическая композиция по п.14 или 15, где указанное соединение находится в аморфной форме.

23. Способ лечения рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13.

24. Способ лечения по п.23, где рак выбран из солидной опухоли, карциномы головного мозга, карциномы почки, карциномы печени, карциномы надпочечников, карциномы мочевого пузыря, карциномы молочной железы, карциномы желудка, карциномы пищевода, карциномы яичников, карциномы толстой кишки, карциномы прямой кишки, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы легкого, карциномы влагалища, карциномы щитовидной железы, саркомы, глиобластом, множественной миеломы или желудочно-кишечного рака, опухоли шеи, опухоли головы, сквамозно-клеточной карциномы, хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинской лимфомы, плазменно-клеточной миеломы, лимфомы Ходжкина или лейкоза.


наверх