Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

025950 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201400940

(22) 

2012.11.15

(51) 

C07D 233/58 (2006.01)
C07D 303/04
(2006.01)
C07C 15/44
(2006.01)
C07C 33/20
(2006.01)
C07C 47/228
(2006.01)
C07C 45/58
(2006.01)

(31) 

12167134.1; 61/644,284; PCT/EP2012/070870; 12192612.5

(32) 

2012.05.08; 2012.05.08; 2012.10.22; 2012.11.14

(33) 

EP; US; EP; EP

(43) 

2015.01.30

(86) 

PCT/EP2012/072796

(87) 

WO 2013/011155 2013.01.24

(71) 

(73) ЛОНЦА ЛТД. (CH)

(72) 

Сарагоса Дёрвальд Флоренсио, Кулеша Анна, Эльцнер Штефан (CH), Буйок Роберт, Вробель Збигнев, Войцеховски Кшиштов (PL)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕДЕТОМИДИНА

(57) 1. Способ получения медетомидина, который включает следующие стадии (N) и (M1):

а) стадия (N) включает в себя (N-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (N-кат)

Увеличить масштаб

где катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, Н3РО4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4алкил)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4алкил)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой, и их смесей, с получением соединения формулы (XXI), и

б) стадия (M1) включает в себя (M1-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию между соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), гидрата соединения формулы (XXI) и полуацеталя соединения формулы (XXI)

Увеличить масштаб

где указанный полуацеталь соединения формулы (XXI) является продуктом реакции присоединения между альдегидом, как представлено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, и реагентом (M-реаг), и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств);

где реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей;

реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;

растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, C1-6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.

2. Способ по п.1, причем реакция (M1-реак) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI) или гидратом соединения формулы (XXI)

Увеличить масштаб

и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).

3. Способ по пп.1 или 2, причем реакция (M1-реак) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI)

Увеличить масштаб

и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).

4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, причем реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из n-толуолсульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида и их смесей.

5. Способ по одному или нескольким пп.1-4, причем реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей.

6. Способ по одному или нескольким пп.1-5, причем растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, воды, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, ацетамида и их смесей.

7. Способ по одному или нескольким пп.1-6, причем реакцию (М1-реак) осуществляют в присутствии соединения (M-соед), соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, DBU, DABCO, триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Са(ОН)2, KF и их смесей.

8. Способ по п.7, причем соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF и их смесей.

9. Способ по одному или нескольким пп.1-8, причем соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-реаг) и затем добавляют реагент (M-A);

или соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-A) и добавляют затем реагент (M-реаг);

или соединение формулы (XXI) одновременно вступает в реакцию с реагентом (M-реаг) и с реагентом (M-A).

10. Способ по одному или нескольким пп.1-9, причем катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью HCl, H2SO4 или HNO3, и их смесей.

11. Способ по одному или нескольким пп.1 или 10, причем реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств);

растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей.

12. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом реакции (O-реак) между соединением формулы (XXIII)

Увеличить масштаб

и реагентом (O-реаг), выбранным из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO5, Na2O2, водного Н2О2, H2O2 растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.

13. Способ по п.12, причем реагент (O-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, H2O2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.

14. Способ по п.12, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV)

Увеличить масштаб

подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.

15. Способ по п.14, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии:

стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) между соединением формулы (XXV)

Увеличить масштаб

где Q означает Br, Cl или I;

и реагентом (Q1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей;

стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак) реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном;

стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак) реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.

16. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом реакции, включающей следующие две стадии:

стадия (O1) включает в себя реакцию (O1-реак) соединения формулы (XXIII)

Увеличить масштаб

с водой и с соединением (O1-соед), выбранным из группы, состоящей из брома, N-бромсукцинимида, хлора, N-хлорсукцинимида, йода, N-йодсукцинимида, IBr, BrCl и их смесей; и

стадия (O2) включает в себя реакцию (O2-реак) продукта реакции из реакции (O1-реак) с основанием (O2-основание), выбранным из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и их смеси.

17. Способ по п.16, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV)

Увеличить масштаб

подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.

18. Способ по п.17, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии:

стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) между соединением формулы (XXV)

Увеличить масштаб

где Q означает Br, Cl, или I;

и реагентом (Q1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей;

стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак) реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном;

стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак) реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.


наверх