Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

025881 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201490707

(22) 

2012.09.28

(51) 

C07D 487/18 (2006.01)
C07D 498/18
(2006.01)
C07D 471/22
(2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61K 31/504
(2006.01)
A61K 31/505
(2006.01)

(31) 

PCT/EP2011/067084

(32) 

2011.09.30

(33) 

EP

(43) 

2014.08.29

(86) 

PCT/EP2012/069252

(87) 

WO 2013/045653 2013.04.04

(71) 

(73) ОНКОДИЗАЙН С.А. (FR)

(72) 

Блом Петра Марселла Франсуаза, Хофлак Ян Мари Сирил Йозеф (BE)

(74) 

Носырева Е.Л. (RU)

(54) 

МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ FLT3-КИНАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

где A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой N;

каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-C1-6алкила, -(C=O)-R4, -CN; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила;

R4 независимо выбран из -ОН, -NR8R9-;

R8 и R9, в каждом случае независимо? выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН -NR10R11 и -Het1;

каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;

X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10-, -NR31-6алкила-, -NR3-; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -С1-6алкила;

R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;

Х2 выбран из -O-C1-6алкила-, -NR2-(C=O)-, -NR2-C1-6алкила-, -NR2-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила;

R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR8R9 и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи, -О-, -NR5-;

R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и -NR8R9;

Het1, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкила;

цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

2. Соединение по п.1, где

A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;

R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -(C=O)-R4 и -CN; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;

R7 выбран из -Н и -галогена;

R4 независимо выбран из -ОН, -NR8R9;

R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -Het1;

каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;

X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10- и -NR31-6алкила-;

R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;

Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR21-6алкила-;

R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR8R9 и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями: -галогеном, -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и -NR8R9;

Het1, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;

цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

3. Соединение по п.1, где

A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;

R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -(C=O)-R4, -CN, где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН;

R7 выбран из -Н и -галогена;

R4 выбран из -ОН, -NR8R9;

R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -СН3;

каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;

X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10- и -NR3-C1-6алкила-;

R3 выбран из -Н, -С1-2алкила, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;

Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-6алкила-;

R2 выбран из -Н, -С1-3алкила, -(C=O)-NR8R9, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Het1 и -NR8R9;

Het1, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, -морфолинила, -пирролидинила и -пиперази­нила; при этом каждый из -пирролидинила и -пиперазинила необязательно и независимо замещен С1-2алки­лом;

цикл, представленный Z1- Z5, независимо выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

4. Соединение по п.1, где

A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;

R1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

R7 представляет собой -Н;

R4 выбран из -ОН и -NR8R9;

R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила;

X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR31-6алкила-;

R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН;

Х2 выбран из -O-C1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR21-6алкила-;

R2 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;

Het1, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;

цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

5. Соединение по п.1, где

A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;

R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -OC1-6алкила и -(C=O)-R4;

R7 представляет собой -Н;

R4 выбран из -ОН и -NR8R9;

каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила;

X1 выбран из-О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR31-6алкила-;

R3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;

Х2 выбран из -O-C1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR21-6алкила-;

R2 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;

Het1 в каждом случае выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -C1-6алкилами;

цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

6. Соединение по п.1, где

A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;

R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -OCH3 и -(C=O)-R4;

R7 представляет собой -Н;

R4 выбран из -ОН и -NR8R9;

каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Het1;

X1 выбран из -О-С2-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR32-3алкила-;

R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;

Х2 выбран из -О-С2алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR21-3алкила-;

R2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -C1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;

Het1, в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;

цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

7. Соединение по п.1, где

A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;

R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -OCH3, -(C=O)-OH, -(C=O)-NH-Het1, -(C=O)-NH2 и -(C=O)-NH-CH3;

R7 представляет собой -Н;

R8 и R9 представляют собой -СН3;

X1 выбран из -О-С2-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR32алкила-;

R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het1; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;

Х2 выбран из -О-С2алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR21-3алкил-;

R2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(C=O)-Het1; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -C1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;

Het1, в каждом варианте независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пипера­зинила и -пирролидинила;

цикл, представленный Z1- Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

8. Соединение по п.1, где

A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;

каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;

R4 независимо выбран из -ОН и -NR8R9;

R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR10R11 и -Het1;

каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил;

X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-;

R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;

Х2 выбран из -O-C1-6алкила- и -NR2-;

R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR8R9 и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;

Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и -NR8R9;

Het1, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;

цикл, представленный Z1- Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

9. Соединение по п.1, где

A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С;

каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;

R4 независимо выбран из -ОН и -NR8R9;

R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR10R11 и -Het1;

каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил;

X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-;

R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;

Х2 выбран из -O-C1-6алкила- и -NR2-;

R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR8R9; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;

Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;

R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Het1;

Het1, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, пиперазинила и -пирролидинила;

цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;

каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.

10. Соединение по п.1, где

A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С;

каждый из R1 и R7 представляет собой -Н;

каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR10R11 и -Het1;

каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил;

X1 представляет собой -О-СН2-;

Х2 выбран из -О-СН2- и -NR2-;

R2 выбран из -Н, -(C=O)-NR8R9 и -C1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;

Y представляет собой -NR5-;

R5 выбран из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Het1;

Het1, в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила и -пирролидинила;

цикл, представленный Z1-Z5, представляет собой фенил;

m равняется 1,

n выбрано из 1, 2 и 3.

11. Соединение, выбранное из группы, включающей

Увеличить масштаб

12. Соединение по любому из пп.1-11, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z4 и где R7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z5 согласно формуле I.

13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

15. Применение соединения по п.11 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.11, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

18. Применение соединения по любому из пп.1-10 для ингибирования активности киназы.

19. Применение по п.18, где киназа представляет собой FLT3-киназу.

20. Применение соединения по п.11 для ингибирования активности киназы.

21. Применение по п.20, где киназа представляет собой FLT3-киназу.

22. Применение композиции по п.16 для ингибирования активности киназы.

23. Применение по п.22, где киназа представляет собой FLT3-киназу.

24. Применение композиции по п.17 для ингибирования активности киназы.

25. Применение по п.24, где киназа представляет собой FLT3-киназу.

26. Применение соединения по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

27. Применение соединения по п.11 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

28. Применение композиции по п.16 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

29. Применение композиции по п.17 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

30. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-10.

31. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по п.11.

32. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.16.

33. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.17.


наверх