Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

025878 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201401063

(22) 

2014.02.19

(51) 

C07F 9/44 (2006.01)
C07F 9/6558
(2006.01)
A61K 31/664
(2006.01)
A61K 31/665
(2006.01)
A61P 31/12
(2006.01)
A61P 31/16
(2006.01)

(31) 

2013112744

(32) 

2013.03.22

(33) 

RU

(43) 

2015.01.30

(86) 

PCT/RU2014/000104

(87) 

WO 2014/148949 2014.09.25

(71) 

(72)(73) ИВАЩЕНКО АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ (RU)

(54) 

АЛКИЛ 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-АМИНО-2-ОКСО-2H-ПИРИМИДИН-1-ИЛ)-3-ГИДРОКСИТЕТРА­ГИДРОФУРАН-2-ИЛМЕТОКСИ]ФЕНОКСИФОСФОРИЛАМИНО}ПРОПИОНАТЫ, НУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РНК-ПОЛИМЕРАЗЫ HCV NS5B, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Соединения общей формулы 1 или их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или кристаллические формы

Увеличить масштаб

где R1 представляют собой С14алкил;

R2 и R3 представляют собой фтор;

R4 и R5 представляют собой водород, или R4 представляет собой C16ацил, a R5 представляет собой водород, или R4 представляет собой водород, a R5 представляет собой С16ацил, или R4 представляет собой α-аминоС26ацил, где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из С14алкила, С14алкоксикарбонила; или аминогруппа вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, могут образовывать 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом, выбранный из азота, и необязательно замещенный С14алкилом, a R5 представляет собой водород, или R4 представляет собой водород, a R5 представляют собой α-аминоС26ацил, где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из С14алкила, С14алкоксикарбонила; или аминогруппа вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, могут образовывать 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом, выбранный из азота и необязательно замещенный С14алкилом;

R6 представляет собой водород, метил, метокси или галоген.

2. Соединения по п.1 формулы 2 и 3

Увеличить масштаб

3. Соединения по п.1 общей формулы 1.1

Увеличить масштаб

где R1, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения.

4. Соединения по п.3 общей формулы 1.1.1, 1.1.2

Увеличить масштаб

где R1, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения.

5. Соединения по п.1, представляющие собой

(S)-изопропил 2-{[(2R,5S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3-(2-диметиламиноацетокси)-4,4-дифтортетрагидрофуран-2-илметокси]феноксифосфориламино}пропионат (1.1.1(1));

(2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-2-[((S)-1-изопропоксикарбонилэтилами­но)феноксифосфорилоксиметил]тетрагидрофуран-3-ил (S)-1-метилпирро­лидин-2-карбоксилат (1.1.1(2));

(S)-изопропил 2-({(2R,3R,5R)-5-[4-(2-диметиламиноацетиламино)-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил]-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-илметокси}феноксифосфориламино)пропионат (1.1.2(1));

(S)-изопропил 2-[(S)-{[(2R,3R)-5-(4-[(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-оксопири­мидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси}(фенокси)фосфориламино]пропи­онат (1.1.2(2));

(S)-изопропил 2-[(R)-{[(2R,3R)-5-(4-[(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-оксопири­мидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси}(фенокси)фосфориламино]про­пионат (1.1.2(3));

(S)-метил 2-[((2R,3R,5R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-5-{4-[((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)амино]-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил}тетрагидрофуран-2-илметокси)феноксифосфориламино]пропионат (1.1.2(4));

(R)-изопропил 2-[((2R,3R,5R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-5-{4-[((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)амино]-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил}тетрагидрофуран-2-илметокси)феноксифосфориламино]пропионат (1.1.2(5));

(S)-изопропил 2-((S)-{(2R,3R,5R)-5-[4-(2-диметиламиноацетиламино)-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил]-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-илметокси}феноксифосфориламино)пропионат (1.1.2(9));

(S)-изопропил 2-((R)-{(2R,3R,5R)-5-[4-(2-диметиламиноацетиламино)-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил]-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-илметокси}феноксифосфориламино)пропионат (1.1.2(10));

(S)-изопропил 2-[(S)-((2R,3R,5R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-5-{4-[((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)амино]-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил}тетрагидрофуран-2-илметокси)феноксифосфориламино]пропионат (1.1.2(11));

(S)-изопропил 2-[(R)-((2R,3R,5R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-5-{4-[((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)амино]-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил}тетрагидрофуран-2-илметокси)феноксифосфориламино]пропионат (1.1.2(12));

(S)-метил 2-{((2R,3R,5R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-5-{4-[((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)амино]-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил}тетрагидрофуран-2-илметокси)феноксифосфориламино}пропионат (1.1.2(13)).

6. Способ получения соединений общей формулы 1, их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм, заключающийся во взаимодействии соединения обшей формулы 4 с соединением общей формулы 5

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения.

7. Способ получения соединения формулы 2, его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм, заключающийся во взаимодействии соединения формулы 4(1) с соединением формулы 5(1)

Увеличить масштаб

8. Способ получения соединений общей формулы 1, их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм взаимодействием соединения общей формулы 6 с ангидридом общей формулы 7 в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) и триэтиламина

Увеличить масштаб

где R4 представляет собой α-аминоС26ацил, где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из С14алкила, С14алкоксикарбонила; или аминогруппа вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, могут образовывать 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом, выбранный из азота, и необязательно замещенный С14алкилом, а R5 представляет собой водород, a R1 и R6 имеют вышеуказанное значение.

9. Способ получения соединения формулы 3, его стереоизомеров, солей или кристаллических форм взаимодействием соединения формулы 2 с уксусным ангидридом в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) и триэтиламина.

10. Способ получения соединений общей формулы 1, их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм взаимодействием соединения общей формулы 6 с α-аминокислотой общей формулы 8 в присутствии 1,1'-карбодиимидазола

Увеличить масштаб

где R4 представляет собой водород, a R5 представляет собой α-аминоС26ацил, где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из С14алкила, С14алкоксикарбонила; или аминогруппа вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, могут образовывать 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом, выбранный из азота и необязательно замещенный С14алкилом, a R1 и R6 имеют вышеуказанное значение.

11. Способ получения соединения общей формулы 1, его стереоизомеров, солей, кристаллических или поликристаллических форм взаимодействием соединения общей формулы 9 с кислотой общей формулы 10 в присутствии 1,1'-карбодиимидазола и последующим деблокированием образующегося продукта 11

Увеличить масштаб

где R4 представляет собой α-аминоС26ацил, где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из C14алкила, С14алкоксикарбонила; или аминогруппа вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, могут образовывать 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом, выбранный из азота и необязательно замещенный С14алкилом, a R5 представляет собой водород, a R1, R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.

12. Активный компонент, обладающий свойствами нуклеозидных ингибиторов РНК-полимеразы HCV NS5B, представляющий собой соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-5, их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или кристаллические формы.

13. Способ ингибирования РНК-полимеразы HCV NS5B контактированием РНК-полимеразы HCV NS5B с соединениями общей формулы 1 по любому из пп.1-5, их стереоизомерами, фармацевтически приемлемыми солями или кристаллическими формами.

14. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гепатита С, содержащая в терапевтически эффективном количестве активный компонент по п.12 и необязательно содержащая ингибитор инозин-5-монофосфат дегидрогеназы, и/или ингибитор протеазы гепатита С NS3, и/или ингибитор протеазы гепатита С NS3/4A, и/или ингибитор РНК-полимеразы NS5A.

15. Фармацевтическая композиция по п.14 для лечения и профилактики гепатита С, в которой в качестве ингибитора инозин-5-монофосфата дегидрогеназы выбран Рибамидин, в качестве ингибитора протеазы гепатита С NS3 выбран Asunaprevir (BMS-650032), в качестве ингибитора протеазы гепатита С NS3/4A выбран Sofosbuvir (ТМС435), в качестве ингибитора РНК-полимеразы NS5A выбран Daclatasvir (BMS-790052) или Declatasvir (GS-5885).

16. Фармацевтическая композиция по пп.14, 15 для лечения и профилактики гепатита С в форме таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

17. Лекарственное средство для лечения и профилактики гепатита С, содержащее в эффективном количестве активный компонент по п.12 или фармацевтическую композицию по пп.14-16.

18. Способ профилактики и лечения заболевания, обусловленного вирусом гепатита С, введением в терапевтически эффективном количестве активного компонента по п.12, или фармацевтической композиции по пп.14-16, или лекарственного средства по п.17.


наверх