Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

025871 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201400111

(22) 

2006.10.05

(51) 

C07D 205/04 (2006.01)
C07D 205/06
(2006.01)
C07D 401/06
(2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 401/14
(2006.01)
C07D 403/04
(2006.01)
C07D 403/06
(2006.01)
C07D 403/12
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)
C07D 409/06
(2006.01)
C07D 409/12
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 417/12
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)

(31) 

60/724,578; 60/802,840

(32) 

2005.10.07; 2006.05.23

(33) 

US

(43) 

2014.09.30

(62) 

200801041; 2006.10.05

(71) 

(73) ЭКСЕЛИКСИС, ИНК. (US)

(72) 

Аай Наинг, Ананд Нил Кумар, Баулес Оуэн Джозеф, Буссениус Йорг, Костанцо Симона, Кертис Джеффри Кимо, Дубенко Лариса, Джоши Анагха Абхиджит, Кеннеди Эбигейл Р., Ким Энджи Инянг, Колтун Елена, Манало Жан-Клэр Лимун, Пето Ксаба Дж., Райс Кеннет Д., Тсан Тзе Х., Дефина Стивен Чарльз, Блейзи Чарльз М. (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ MEK И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в группе В, группе С или группе D:

группа В:

А представляет собой 5-14-членный гетероарилен, содержащий один или более, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -O-, -S(O)n- (n равно 0, 1 или 2), N-, N(R19)-, и остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R10, R12, R14 и R19, где R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или С18-алкил; и R19 представляет собой С18-алкил или С26-алкенил;

X представляет собой С18-алкил, галоген, галогенС18-алкил или галогенС18-алкокси;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

R3 представляет собой водород или гидрокси;

R4 представляет собой -NR8R8', 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил;

R7 представляет собой водород, галоген или С18-алкил и

R8 и R8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, C18-алкокси, С18-алкила, С26-алкенила, С28-алкинила, С614-арила, С310-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С18-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C1-C8)алкила, С18-алкокси, карбокси, С18-алкоксикарбонила, С310-циклоалкила, С614-арила, С614-арилокси, С614-арил(С18-алкила), С614-арил(С18-алкилокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой С18-алкил или С614-арил), -NR34SO2R34a (где R34 представляет собой водород и R34a представляет собой С18-алкил), -NR32C(О)R32a (где R32 представляет собой водород и R32a представляет собой С18-алкил или С18-алкокси) и -NR30R30' (где R30 и R30' независимо представляют собой водород, С18-алкил или гидрокси(C1-C8)алкил) и -С(О)NR33R33a (где R33 представляет собой водород и R33a представляет собой С18-алкил или С310-циклоалкил);

группа С:

А представляет собой

Увеличить масштаб

где R10 представляет собой водород, С18-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, галоген, галогенС18-алкокси, гидрокси, С18-алкокси, амино, С18-алкиламино, С18-диалкиламино, галогенС18-алкил, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -С(О)OR8, -C(O)NR8R8' и -NR8C(O)R8';

R10a представляет собой водород, алкил или алкенил;

Y1 представляет собой =СН- или =N-;

X представляет собой С18-алкил, галоген, галогенС18-алкил или галогенС18-алкокси;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

R3 представляет собой водород или гидрокси;

R4 представляет собой -NR8R8', 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил;

R7 представляет собой водород, галоген или С18-алкил и

R8 и R8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, С18-алкокси, С18-алкила, С26-алкенила, С28-алкинила, С614-арила, С310-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH; где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С18-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C1-C8)алкила, С18-алкокси, карбокси, C18-алкоксикарбонила, С310циклоалкила, С614-арила, С614-арилокси, С614-арил(C18-алкила), С614-арил(С18-алкокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой С18-алкил или С614-арил), -NR34SO2R34a (где R34 представляет собой водород и R34a представляет собой С18-алкил), -NR32C(О)R32a (где R32 представляет собой водород и R32a представляет собой С18-алкил или С18-алкокси) и -NR30R30' (где R30 и R30' независимо представляют собой водород, С18-алкил или гидрокси(C1-C8)алкил) и -С(О)NR33R33a (где R33 представляет собой водород и R33a представляет собой С18-алкил или С310-циклоалкил); или

группа D:

А представляет собой

Увеличить масштаб

R40 и R40a независимо представляют собой водород или С18-алкил;

X представляет собой С18-алкил, галоген, галогенС18-алкил или галогенС18-алкокси;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

R3 представляет собой водород или гидрокси;

R4 представляет собой -NR8R8', 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил;

R7 представляет собой водород, галоген или С18-алкил и

R8 и R8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, C18-алкокси, С18-алкила, С26-алкенила, С28-алкинила, С614-арила, С310-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из C18-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C1-C8)алкила, С18-алкокси, карбокси, С18-алкоксикарбонила, С310-циклоалкила, С614-арила, С614-арилокси, С614-арил(C1-C8)алкила, С614-арил(C1-C8)алкилокси, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой С18-алкил или С614-арил), -NR34S(О)2R34a (где R34 представляет собой водород и R34a представляет собой С18-алкил), -NR32C(О)R32a (где R32 представляет собой водород и R32a представляет собой С18-алкил или C18-алкокси), -NR30R30' (где R30 и R30' независимо представляют собой водород, С18-алкил или гидрокси(C1-C8)алкил) и -С(O)NR33R33a (где R33 представляет собой водород и R33a представляет собой С18-алкил или С310-циклоалкил).

2. Соединение по п.1, выбранное из группы В и группы С, где

группа В:

А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[d]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С18-алкил или С26-алкенил), бензо[d]оксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С18-алкил или С26-алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С18-алкил или С26-алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил; где А необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из R10 и R12, где

R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген;

X представляет собой галоген;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

R3 представляет собой водород или гидрокси;

R4 представляет собой -NR8R8', 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;

R7 представляет собой галоген;

R8 представляет собой водород или С18-алкил и

R8' представляет собой водород, С18-алкил или С310-циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила;

группа С:

А представляет собой

Увеличить масштаб

где R10 представляет собой водород или галоген;

R10a представляет собой водород или С18-алкил;

Y1 представляет собой =СН- или =N-;

X представляет собой галоген;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

R3 представляет собой водород или гидрокси;

R4 представляет собой -NR8R8', 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;

R7 представляет собой галоген;

R8 представляет собой водород или С18-алкил и

R8' представляет собой водород, C1-C8-алкил или С310-циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.

3. Соединение по п.1, где R7 представляет собой галоген.

4. Соединение по п.1, где X представляет собой галоген.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы В, где А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[d]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С18-алкил или С26-алкенил), бензо[d]оксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С18-алкил или С26-алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С18-алкил или С26-алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил.

6. Соединение по п.5, где А представляет собой тиен-3,4-диил; R10 и R12 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; и R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород.

7. Соединение по п.6, где R3 представляет собой водород или гидрокси и R4 представляет собой -NR8R8', 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил; где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8'.

8. Соединение по п.5, выбранное из группы В, где А представляет собой бензо[d]изоксазол-5,6-диил; R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или С18-алкил; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где гетероарил необязательно замещен алкилом.

9. Соединение по п.5 формулы I(g) или I(h)

Увеличить масштаб

где R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или C18-алкил;

R19 представляет собой C18-алкил или С26-алкенил;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

10. Соединение по п.5 формулы I(i) или I(j)

Увеличить масштаб

где R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

11. Соединение по п.5 формулы I(n) или I(о)

Увеличить масштаб

где R7 представляет собой галоген или алкил;

X представляет собой галоген;

R19 представляет собой алкил;

R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород или галоген;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или C18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

12. Соединение по п.5 формулы I(р)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;

R19 представляет собой водород или алкил;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

13. Соединение по п.5 формулы I(q)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой водород или галоген;

R3 представляет собой гидрокси;

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

14. Соединение по п.5 формулы I(r)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;

R14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

15. Соединение по п.5 формулы I(s)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;

R14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

16. Соединение по п.5 формул I(u), I(v), I(w) или I(x)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы С и соответствующее формуле I(у) или I(z)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R10 представляет собой водород, галоген или алкил;

R10a представляет собой алкил;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

18. Соединение по п.1, выбранное из группы D и соответствующее формуле I(аа) или I(bb)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;

X и R7 представляют собой галоген;

R3 представляет собой гидрокси и

R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С18алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.


наверх