Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

025851 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201301208

(22) 

2012.04.26

(51) 

C07K 14/55 (2006.01)
C12N 15/26
(2006.01)
A61K 39/395
(2006.01)
A61K 47/48
(2006.01)
C07K 16/46
(2006.01)
C07K 19/00
(2006.01)
C07K 14/54
(2006.01)

(31) 

11164237.7

(32) 

2011.04.29

(33) 

EP

(43) 

2014.04.30

(86) 

PCT/EP2012/057587

(87) 

WO 2012/146628 2012.11.01

(71) 

(73) РОШЕ ГЛИКАРТ АГ (CH)

(72) 

Аст Оливер, Брюнкер Петер, Хофер Томас У., Хоссе Ральф, Клайн Кристиан, Мёсснер Эккехард, Умана Пабло (CH)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)

(54) 

НОВЫЕ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ

(57) 1. Иммуноконъюгат, который содержит (i) молекулу иммуноглобулина, включающую первую и вторую антигенсвязывающие Fab молекулы, состоящий из двух субъединиц Fc-домен и (ii) эффекторный фрагмент, в котором присутствует не более одного эффекторного фрагмента, где указанные первая и вторая антигенсвязывающие Fab молекулы направлены на СЕА и включают последовательность вариабельной области тяжелой цепи, которая по меньшей мере приблизительно на 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 191, и последовательность вариабельной области легкой цепи, которая по меньшей мере приблизительно на 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 189, и указанный эффекторный фрагмент представляет собой мутированный полипептид интерлейкина 2 (IL-2) человека, содержащий аминокислотные замены F42A, Y45A, L72G (нумерация соответствует последовательности IL-2 человека в SEQ ID NO: 2).

2. Иммуноконъюгат по п.1, в котором указанный эффекторный фрагмент слит с амино- или карбоксиконцевой аминокислотой одной из указанных двух субъединиц Fc-домена необязательно через линкерный пептид.

3. Иммуноконъюгат по п.1 или 2, в котором указанный Fc-домен содержит модификацию, усиливающую гетеродимеризацию двух неидентичных полипептидных цепей.

4. Иммуноконъюгат по п.3, в котором указанная модификация представляет собой модификацию типа "выступ-впадина", включающую модификацию, приводящую к образованию "выступа" в одной из субъединиц Fc-домена, и модификацию, приводящую к образованию "впадины" в другой одной из двух субъединиц Fc-домена.

5. Иммуноконъюгат по п.4, в котором модификация в виде выступа включает аминокислотную замену T366W и модификация в виде впадины включает аминокислотные замены T366S, L368A и Y407V (EU нумерация).

6. Иммуноконъюгат по п.5, где субъединица Fc-домена, включающая модификацию в виде выступа, дополнительно содержит замену S354C и субъединица Fc-домена, включающая модификацию в виде впадины, дополнительно содержит замену Y349C (EU нумерация).

7. Иммуноконъюгат по любому пп.4-6, в котором указанный эффекторный фрагмент слит с амино- или карбоксиконцевой аминокислотой субъединицы Fc-домена, которая содержит модификацию, приводящую к образованию "выступа".

8. Иммуноконъюгат по одному из пп.1-7, в котором указанный Fc-домен представляет собой Fc-домен IgG.

9. Иммуноконъюгат по одному из пп.1-8, в котором указанный Fc-домен представляет собой Fc-домен IgG1 человека.

10. Иммуноконъюгат по одному из пп.1-9, в котором указанный Fc-домен создан так, чтобы он обладал измененной способностью связываться с Fc-рецептором и/или измененной эффекторной функцией.

11. Иммуноконъюгат по п.10, в котором указанный Fc-рецептор представляет собой Fcγ-рецептор.

12. Иммуноконъюгат по п.10, в котором указанная эффекторная функция представляет собой ADCC.

13. Иммуноконъюгат по п.10, в котором указанная измененная способность к связыванию и/или измененная эффекторная функция представляет(ют) собой пониженную способность к связыванию и/или пониженную эффекторную функцию.

14. Иммуноконъюгат по п.13, в котором указанный Fc-домен содержит одну или несколько аминокислотную(ых) мутацию(ий), которая(ые) снижает(ют) способность Fc-домена связываться с Fc-рецептором, в частности с Fcγ-рецептором.

15. Иммуноконъюгат по п.14, в котором указанная аминокислотная мутация представляет собой аминокислотную замену в положении P329 (EU нумерация).

16. Иммуноконъюгат по п.14 или 15, в котором Fc-домен содержит аминокислотные замены L234A, L235A и P329G (EU нумерация) в каждой из его субъединиц.

17. Иммуноконъюгат по п.10, в котором указанная измененная способность к связыванию и/или измененная эффекторная функция представляет(ют) собой повышенную способность к связыванию и/или повышенную эффекторную функцию.

18. Иммуноконъюгат по п.17, в котором указанный Fc-домен создан так, чтобы он обладал измененной олигосахаридной структурой по сравнению с не подвергнутым инженерии Fc-доменом.

19. Иммуноконъюгат по п.18, в котором указанный Fc-домен имеет повышенное относительное содержание нефукозилированных олигосахаридов по сравнению с не подвергнутым инженерии Fc-доменом.

20. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-19, в котором указанная молекула иммуноглобулина представляет собой иммуноглобулин класса IgG.

21. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-20, где молекула иммуноглобулина представляет собой иммуноглобулин класса aIgG1.

22. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-21, в котором указанный эффекторный фрагмент слит с карбоксиконцевой аминокислотой одной из тяжелых цепей иммуноглобулина необязательно через линкерный пептид.

23. Иммуноглобулин по любому из пп.1-22, в котором указанный полипептид мутантного интерлейкина-2 (IL-2) человека дополнительно включает аминокислотную замену Т3А.

24. Иммуноглобулин по любому из пп.1-23, в котором указанный полипептид мутантного интерлейкина-2 (IL-2) человека дополнительно включает аминокислотную замену С125А.

25. Иммуноглобулин по любому из пп.1-24, в котором указанный полипептид мутантного интерлейкина-2 (IL-2) человека включает полипептидную последовательность SEQ ID NO: 3.

26. Иммуноглобулин по любому из пп.1-25, в котором указанный полипептид мутантного интерлейкина-2 (IL-2) человека включает полипептидную последовательность SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281 и SEQ ID NO: 283 или их варианты, которые сохранили функцию.

27. Выделенный полинуклеотид, кодирующий иммуноконъюгат по одному из пп.1-26 или его фрагмент.

28. Экспрессионный вектор, содержащий выделенный полинуклеотид по п.27.

29. Клетка-хозяин, содержащая выделенный полинуклеотид по п.27 или экспрессионный вектор по п.28.

30. Клетка-хозяин по п.29, где указанную клетку-хозяина подвергали манипуляциям для экспрессии повышенных уровней одного или нескольких полипептидов, обладающих активностью β(1,4)-N-ацетилглюкозамилтрансферазы III (GnTIII).

31. Способ получения иммуноконъюгата, который содержит (i) молекулу иммуноглобулина, включающую первую и вторую антигенсвязывающие Fab молекулы, состоящий из двух субъединиц Fc-домен и (ii) эффекторный фрагмент, в котором присутствует не более одного эффекторного фрагмента, включающий культивирование клетки-хозяина по п.29 или 30 в условиях, пригодных для экспрессии иммуноконъюгата, и необязательно выделение иммуноконъюгата.

32. Фармацевтическая композиция, содержащая иммуноконъюгат по одному из пп.1-26 и фармацевтически приемлемый носитель.

33. Иммуноконъюгат по одному из пп.1-26, предназначенный для применения при лечении заболевания у индивидуума, который нуждается в этом.

34. Применение иммуноконъюгата по одному из пп.1-26 для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания у индивидуума, который нуждается в этом.

35. Способ лечения заболевания у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму в терапевтически эффективном количестве композиции, которая содержит иммуноконъюгат по одному из пп.1-26 в фармацевтически приемлемой форме.

36. Иммуноконъюгат по п.33, применение по п.34 или способ по п.35, где указанное заболевание представляет собой рак.

37. Иммуноконъюгат по п.33, применение по п.34 или способ по п.35, где указанное заболевание представляет собой воспалительное нарушение.


наверх