Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

025845 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201270738

(22) 

2007.07.06

(51) 

C07D 277/22 (2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)
A61K 31/426
(2006.01)
A61K 31/427
(2006.01)
A61P 31/12
(2006.01)

(31) 

60/903,228; 60/832,371; 60/819,315

(32) 

2007.02.23; 2006.07.21; 2006.07.07

(33) 

US

(43) 

2013.07.30

(62) 

200900155; 2007.07.06

(71) 

(73) ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)

(72) 

Десай Маной К., Хонг Аллен Ю., Лю Хонгтао, Сюй Ляньхонг, Вивиан Рэндалл У. (US)

(74) 

Нилова М.И. (RU)

(54) 

МОДУЛЯТОРЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

(57) 1. Фармацевтическая композиция для одного из:

(1) улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;

(2) увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;

(3) лечения инфекции ВИЧ у пациента или

(4) лечения инфекции вируса гепатита C (HCV) у пациента,

содержащая соединение формулы IIB

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,

где R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой H или -C1-4алкил;

R12 представляет собой H или -CH3;

R13 представляет собой Н, -C1-4алкил, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23;

R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -C1-4алкил или бензил;

R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -C1-3алкил;

R19 представляет собой Н, -C1-4алкил или бензил;

R20 и R21, каждый независимо, представляют собой Н, -С1-3алкил, -C(O)R17 или -S(O)2R17 или

R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;

R22 представляет собой -С1-3алкил, -OR19 или -NR20R21;

R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,

при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R20 и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C1-2алкил,

и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3-R23.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21 или -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIC

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,

где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3-R23;

R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или C1-3алкил;

R20 и R21, каждый независимо, представляют собой Н, -C1-3алкил, -C(O)R17 или -S(O)2R17 или

R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; и

R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,

при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23 не содержит или содержит в качестве заместителя C1-2алкил.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBa

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется одним или более изоферментами Р450, в частности цитохром Р450 монооксигеназой 3А4.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит два или три дополнительных терапевтических агента, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторов интегразы ВИЧ.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанные соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, выбраны из группы, состоящей из дарунавира (darunavir), атазанавира (atazanavir), ампренавира (amprenavir), фосампренавира (fosamprenavir), индинавира (indinavir), лопинавира (lopinavir), ритонавира (ritonavir), нелфинавира (nelfinavir), саквинавира (saquinavir), типранавира (tipranavir), бреканавира (brecanavir), TMC-126, TMC-114, мозенавира (mozenavir) (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 и AG 1859.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из дарунавира, атазанавира, ампренавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, TMC-126, TMC-114, мозенавира (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, каправирина (capravirine), эмивирина (emivirine), делавиридина (delaviridine), эфавиренза (efavirenz), невирапина (nevirapine), (+) каланолида A (calanolide А), этравирина (etravirine), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (рилпивирин), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, зидовудина (zidovudine), диданозина (didanosine), ставудина (stavudine), зальцитабина (zalcitabine), ламивудина (lamivudine), абакавира (abacavir), амдоксовира (amdoxovir), эльвуцитабина (elvucitabine), аловудина (alovudine), MIV-210, рацивира (±-FTC), D-d4FC, фосфазида (phosphazide), фозивудин тидоксила (fozivudine tidoxil), априцитабина (apricitibine) AVX754, амдоксовира (amdoxovir), KP-1461 и фосалвудин тидоксила (fosalvudine tidoxil) (ранее HDP 99.0003), адефовира дипивоксила (adefovir dipivoxil), GS-9131, куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина (tyrphostin), производных тирфостина, кверцетина (quercetin), производных кверцетина, S-1360, зинтевира (zintevir) (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (ралтегравир (raltegravir)), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, ВА 011, энфувиртида (enfuvirtide), сифувиртида (sifuvirtide), FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, иммунитина (immunitin), производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, аплавирока (aplaviroc), викривирока (vicriviroc) и маравирока (maraviroc), циклоспорина, FK-506, рапамицина (rapamycin), таксола (taxol), таксотера (taxotere), кларитромицина (clarithromycin), А-77003, А-80987, MK-639, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-диметилглицил-N-(2-гидрокси-3-(((4-метоксифенил)сульфонил)(2-метилпропил)амино)-1-(фенилметил)пропил)-3-метил-L-валинамид), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 и U-103017.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая комбинацию, выбранную из следующих:

соединение формулы IIBb/тенофовира (tenofovir) дизопроксилфумарат/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин (emtricitabine)/дарунавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир (elvitegravir)/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/дарунавир/ралтегравир и

соединение формулы IIBb/дарунавир/рилпивирин.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/дарунавира.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/дарунавира.

18. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая комбинацию, выбранную из следующих:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир/рилпивирин и

соединение формулы IIBb/дарунавир/ралтегравир/рилпивирин.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/дарунавира.

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/атазанавир/ралтегравир и

соединение формулы IIBb/атазанавир/рилпивирин.

23. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/атазанавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/ралтегравир и

соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/рилпивирин.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/атазанавира.

25. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/атазанавира.

26. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/атазанавира.

27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов интегразы ВИЧ.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

30. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что указанные ингибиторы интегразы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, S-1360, зинтевира (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (ралтегравир), элвитегравира, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 и ВА 011 или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанных соединений.

31. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что ингибитор интегразы ВИЧ представляет собой элвитегравир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

32. Фармацевтическая композиция по п.28, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/ралтегравир и

соединение формулы IIBb/элвитегравир/рилпивирин.

33. Фармацевтическая композиция по п.31, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/элвитегравира.

34. Фармацевтическая композиция по п.31, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/элвитегравира.

35. Фармацевтическая композиция по п.28, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/рилпивирин и

соединение формулы IIBb/элвитегравир/ралтегравир/рилпивирин.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/элвитегравира.

37. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.

38. Фармацевтическая композиция по п.37, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

40. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, зальцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, эльвуцитабина, аловудина, MIV-210, рацивира (±-FTC), D-d4FC, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудин тидоксила, априцитабина (AVX754), амдоксовира, KP-1461 и фосалвудин тидоксила или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанных соединений.

41. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанный нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой эмтрицитабин.

42. Фармацевтическая композиция по п.41, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/ралтегравир и

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/рилпивирин.

43. Фармацевтическая композиция по п.42, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина.

44. Фармацевтическая композиция по п.41, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/атазанавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/дарунавир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/рилпивирин и

соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/ралтегравир/рилпивирин.

45. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.

46. Фармацевтическая композиция по п.45, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

47. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

48. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что указанные нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из тенофовира дизопроксилфумарата, адефовира дипивоксила и GS-7340.

49. Фармацевтическая композиция по п.48, отличающаяся тем, что указанный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой тенофовира дизопроксилфумарат.

50. Фармацевтическая композиция по п.48, отличающаяся тем, что указанный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой GS-7340.

51. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/ралтегравир и

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/рилпивирин.

52. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/элвитегравира.

53. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина.

54. Фармацевтическая композиция по п.47, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/атазанавира.

55. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/дарунавира.

56. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/эмтрицитабин,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/эфавиренз,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/атазанавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/рилпивирин,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/ралтегравир,

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/рилпивирин и

соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/ралтегравир/рилпивирин.

57. Фармацевтическая композиция для одного из:

(1) улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;

(2) увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;

(3) лечения инфекции ВИЧ у пациента или

(4) лечения инфекции HCV у пациента,

содержащая соединение формулы IIBb

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.

58. Фармацевтическая композиция по п.57, отличающаяся тем, что:

(1) указанные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пегилированного rIFN-альфа 2b, пегилированного rIFN-альфа 2а, rIFN-альфа 2b, rIFN-альфа 2а, консенсусного IFN-альфа (инферген), ферона, реаферона, интермакс альфа, rIFN-бета, инферген + актиммун, IFN-омега с DUROS, альбуферона, локтерона, альбуферона, ребифа, перорального IFN-альфа, IFN-альфа-2b XL, AVI-005, ПЭГ-инфергена и пегилированного IFN-бета;

(2) указанные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола, копегуса и вирамидина (тарибавирин);

(3) указанные ингибиторы полимеразы NS5b выбраны из группы, состоящей из NM-283, валопицитабина, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 и GSK625433;

(4) указанные ингибиторы протеазы NS3 выбраны из группы, состоящей из SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (телапревир), BILN-2065, BMS-605339 и ITMN-191;

(5) указанные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (целгосивир) и UT-231B;

(6) указанные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из IDN-6556, ME 3738, LB-84451 и MitoQ; и

(7) указанные ненуклеозидные ингибиторы HCV выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689.

59. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения инфекции HCV, при этом дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.

60. Применение по п.59, отличающееся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

61. Применение по п.60, отличающееся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

62. Применение по п.60, отличающееся тем, что:

(1) указанные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пегилированного rIFN-альфа 2b, пегилированного rIFN-альфа 2а, rIFN-альфа 2b, rIFN-альфа 2а, консенсусного IFN альфа (инферген (infergen)), ферона (feron), реаферона (reaferon), интермакс альфа (intermax alpha), rIFN-бета, инферген + актиммун (infergen + actimmune), IFN-омега с DUROS, альбуферона (albuferon), локтерона (locteron), альбуферона, ребифа (Rebif), перорального IFN-альфа, IFN-альфа 2b XL, AVI-005, ПЭГ-инфергена и пегилированного IFN-бета;

(2) указанные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола (rebetol), копегуса (copegus) и вирамидина (viramidine) (тарибавирин (taribavirin));

(3) указанные ингибиторы полимеразы NS5b выбраны из группы, состоящей из NM-283, валопицитабина (valopicitabine), R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 и GSK625433;

(4) указанные ингибиторы протеазы NS3 выбраны из группы, состоящей из SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (телапревир (telaprevir)), BILN-2065, BMS-605339 и ITMN-191;

(5) указанные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (целгосивир (celgosivir)) и UT-231В;

(6) указанные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из IDN-6556, ME 3738, LB-84451 и MitoQ;

(7) указанные ненуклеозидные ингибиторы HCV выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689.

63. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы IIB

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,

где R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой H или -C1-4алкил;

R12 представляет собой H или -CH3;

R13 представляет собой Н, -C1-4алкил, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23;

R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -C1-4алкил или бензил;

R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -С1-3алкил;

R19 представляет собой Н, -C1-4алкил или бензил;

R20 и R21, каждый независимо, представляют собой Н, -С1-3алкил, -C(O)R17 или -S(O)2R17 или

R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;

R22 представляет собой -С1-3алкил, -OR19 или -NR20R21;

R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,

при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R20 и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C1-2алкил,

для изготовления лекарственного средства для лечения HCV при применении в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, ЕНС-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.

64. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы IIB

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,

где R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой H или -C1-4алкил;

R12 представляет собой H или -CH3;

R13 представляет собой Н, -C1-4алкил, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23;

R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -C1-4алкил или бензил;

R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -С1-3алкил;

R19 представляет собой Н, -C1-4алкил или бензил;

R20 и R21, каждый независимо, представляют собой Н, -С1-3алкил, -C(O)R17 или -S(O)2R17 или

R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;

R22 представляет собой -С1-3алкил, -OR19 или -NR20R21;

R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,

при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R20 и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C1-2алкил,

для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ при применении в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV или их смесей.

65. Применение фармацевтической композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ, при этом дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторов интегразы ВИЧ.

66. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.

67. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.

68. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для лечения инфекции ВИЧ у пациента.

69. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для лечения инфекции HCV у пациента.

70. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/атазанавира.

71. Фармацевтическая композиция по п.50, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/GS-7340.

72. Фармацевтическая композиция по п.50, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:

соединение формулы IIBb/элвитегравир/эмтрицитабин/GS-7340,

соединение формулы IIBb/дарунавир/эмтрицитабин/GS-7340 и

соединение формулы IIBb/атазанавир/эмтрицитабин/GS-7340.

73. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/элвитегравира/эмтрицитабина/GS-7340.

74. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/дарунавира/эмтрицитабина/GS-7340.

75. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/атазанавира/эмтрицитабина/GS-7340.


наверх