Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 02´2017

  

(11) 

025840 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590827

(22) 

2013.12.04

(51) 

C07D 401/14 (2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 403/04
(2006.01)
C07D 403/06
(2006.01)
C07D 403/14
(2006.01)
C07D 413/06
(2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)
A61K 31/4965
(2006.01)
A61K 31/497
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)
A61P 27/00
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)

(31) 

12196024.9

(32) 

2012.12.07

(33) 

EP

(43) 

2015.09.30

(86) 

PCT/EP2013/075444

(87) 

WO 2014/086807 2014.06.12

(71) 

(73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

(72) 

Дхурвасулу Баледи (IN), Гретер Уве, Неттекофен Маттиас, Рёфер Штефан (DE), Роджерс-Эванс Марк, Шульц-Гаш Танья (CH)

(74) 

Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой (С38)циклоалкил(С14)алкокси или (С14)галогеналкокси;

R2 представляет собой (С38)циклоалкил или галогеназетидинил;

R3 и R4 независимо выбраны из (С18)алкила, (С14)алкокси, (С14)алкокси(С18)алкила и (С14)алкоксикарбонил(С18)алкила;

или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пирролидинил, морфолинил, оксоморфолинил, 2-оксо-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 7-окса-4-аза-спиро[2.5]октил, пиперазинил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, тиоморфолинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный заместителями в количестве от одного до четырех, независимо выбранными из (С18)алкила, атома галогена, аминокарбонила, гидрокси(С18)алкила, (С14)алкоксикарбонила, (С18)алкилтиокарбамоила, (С18)алкилкарбонилокси и гидроксила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой (С38)циклоалкил(С14)алкокси.

3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой циклопропилметокси.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой циклопропил или дифторазетидинил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 и R4 независимо выбраны из (С18)алкила, (С14)алкокси и (С14)алкокси(С18)алкила, или где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пирролидинил, морфолинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из (С18)алкила, атома галогена и аминокарбонила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R3 и R4 независимо выбраны из метила, трет-бутила, метоксиэтила или метоксибутила, или где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилморфолинил, диметилпирролидинил, (аминокарбонил)(дифтор)пирролидинил, (аминокар­бонил)(диметил)пирролидинил или (аминокарбонил)-5-аза-спиро[2.4]гептил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, выбранное из следующих соединений:

(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-ил)-(R)-2-метилпирролидин-1-ил)метанон;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(R)-2-метилпирролидин-1-ил)метанон;

6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты трет-бутил-(2-метоксиэтил)амид;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)метанон;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-илметанон;

6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанон;

6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты этилизопропиламид;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(7-окса-4-аза-спиро[2.5]окт-4-ил)метанон;

{трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты этиловый сложный эфир;

6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты (2-метокси-1,1-диметилэтил)метиламид;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон;

5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты (2-метокси-1,1-диметил­этил)метиламид;

(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон;

(S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый сложный эфир;

(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-ил)-(7-окса-4-аза-спиро[2.5]окт-4-ил)метанон;

(S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

(S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон;

(R)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый сложный эфир;

4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]морфолин-2-он;

(R)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]пирролидин-2-тиокарбоновой кислоты диметиламид;

уксусной кислоты 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбонил)-3-метилпирролидин-3-иловый сложный эфир;

(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-ил)-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)метанон;

уксусной кислоты (S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]пирро­лидин-3-иловый сложный эфир;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.4]окт-6-ил)метанон;

уксусной кислоты 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-3-метил­пирролидин-3-иловый сложный эфир;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)метанон;

5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид;

[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон;

1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты амид;

1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

(-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты амид;

(-)-4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]тиоморфолин-3-карбоновой кислоты амид;

(-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

(-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

(±)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-5-аза-спиро[2.4]гептан-6-карбоксамид;

(2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамид и

(2S)-1-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид.

8. Соединение по любому из пп.1-7, выбранное из следующих соединений:

6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты трет-бутил-(2-метоксиэтил)амид;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон;

6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид;

6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты (2-метокси-1,1-диметилэтил)метиламид;

(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон;

(S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон;

1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

(-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты амид и

(±)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиразин-2-карбонил]-5-аза-спиро[2.4]гептан-6-карбоксамид.

9. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве терапевтически активного вещества.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и терапевтически инертный носитель.

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенности, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного кишечного заболевания, ишемии - реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита.

12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенности, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного кишечного заболевания, ишемии - реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита.

13. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенности, глазного ишемического синдрома, географической атрофии сетчатки, сахарного диабета, воспаления, воспалительного кишечного заболевания, ишемии - реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легкого, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофированных рубцов, келоидов, лихорадочного гингивита, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, удара, транзиторной ишемической атаки или увеита.


наверх