Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025746 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201390830

(22) 

2011.12.21

(51) 

C07D 491/107 (2006.01)
C07D 403/12
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)
C07D 491/20
(2006.01)
A61K 31/4184
(2006.01)
A61K 31/4188
(2006.01)
A61K 31/4439
(2006.01)
A61K 31/506
(2006.01)
A61P 25/28
(2006.01)
C07D 401/04
(2006.01)
C07D 235/02
(2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)

(31) 

61/425,852; 61/529,620

(32) 

2010.12.22; 2011.08.31

(33) 

US

(43) 

2013.12.30

(86) 

PCT/SE2011/051555

(87) 

WO 2012/087237 2012.06.28

(71) 

(73) АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)

(72) 

Черньик Габор, Карлстрем Софиа, Керс Анника, Колмодин Карин, Нюлеф Мартин, Эхберг Лиселотте, Ракош Ласло, Сандберг Ларс, Сехгельмебле Фернандо, Седерман Петер, Свахн Бритт-Марие, Фон Берг Стефан (SE)

(74) 

Поликарпов А.В. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФЕРМЕНТА РАСЩЕПЛЕНИЯ БЕТА-САЙТА APP (BACE)

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где А представляет собой -О- или -CH2-;

n равно 0 или 1;

R1 представляет собой C1-6алкил;

R2 представляет собой фенил, гетероарил, C2-6алкинил, галоген, циано, NHC(O)R9 или OR8, где указанный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R7;

R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила;

или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеноалкила или OR8;

R7 независимо представляет собой C1-6алкил, галоген, циано, C0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6галогеноалкил, OC1-6алкил или C2-6алкинил, где указанный C1-6алкил, C0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6галогеноалкил, OC1-6ал­кил или C2-6алкинил при необходимости замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОС1-6алки­ла и ОС1-6галогеноалкила;

R8 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6 галогеноалкил;

R9 представляет собой гетероарил, при необходимости замещенный галогеном, OR8, C1-6галогеноалкилом или C1-6алкилом;

в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, указанный гетероарил относится к гетероароматическому моноциклическому или бициклическому гетероциклу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода и имеющему в качестве кольцевого члена один или два гетероатома, выбранных из серы, кислорода и азота.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-3алкил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил или этил.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой фенил, гетероарил, C2-6алкинил, галоген, NHC(O)R9 или OR8, где указанный фенил, гетероарил или C2-6алки­нил при необходимости замещен одной-тремя группами R7.

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила.

6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8.

7. Соединение по любому из пп.1-4 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексильное кольцо, которое замещено OR8.

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 независимо представляет собой C1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6галогеноалкил.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R2 представляет собой фенил, гетероарил, C2-6алкинил, галоген, NHC(O)R9 или OR8; где указанный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R7;

R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила;

или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8; и

R8 независимо представляет собой C1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6галогеноалкил.

10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-6алкил;

R2 представляет собой фенил, гетероарил, C2-6алкинил, галоген, NHC(O)R9 или OR8, где указанный фенил, гетероарил или C2-6алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R7;

R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;

или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома; где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8; и

R8 независимо представляет собой C1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6галогеноалкил.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

6-(3,5-дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(3,5-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(3,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(2,5-диметоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(2,3-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(2,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(2-фтор-3-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(2-метокси-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(2-фтор-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;

N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;

N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиридин-2-карбоксамида;

N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиразин-2-карбоксамида;

N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метилтиофен-2-карбоксамида;

N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида;

6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-[4-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)бензол-1,3-дикарбонитрила;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;

6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фторбензонитрила;

6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-бромпиримидин-2-карбоксамида;

N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;

N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида;

N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида;

N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;

4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(3-фторпропокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'H-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина;

6'-(3-хлорфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина;

6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина;

6'-бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

N-(4"-амино-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;

5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина;

5'-(3-хлорфенил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"H-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина;

6'-(3-хлорфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина;

6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина;

6-бром-5'-метил-2-тетрагидропиран-3-ил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;

6-(3-хлорфенил)-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина;

N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;

N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторпи­ридин-2-карбоксамида;

4-метокси-5"-метил-6'-[2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-[3-(проп-1-ин-1-ил)фенил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4,4-дифтор-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-5'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина;

7'-бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина;

7'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина;

5-метил-7'-(5-(проп-1-инил)пиридин-3-ил)-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина;

6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(циклопропилэтинил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-бром-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5"-этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5-(4"-амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)пиридин-3-карбонитрила;

3-(4"-амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)бензонитрила;

6'-[5-(бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4"-амино-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4-ола;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метилбензо­нитрила;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензо­нитрила;

6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;

4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-карбонитрила;

4-метокси-6'-[3-(метоксиметил)фенил]-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-[3-фтор-5-(метоксиметил)фенил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-{5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-(5-метилпиридин-3-ил)-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида­зол]-4"-амина;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(трифторме­тил)бензонитрила;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(дифторме­тил)бензонитрила;

5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила;

6'-(3,5-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-фенил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибен­зонитрила;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-бромбензо­нитрила;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-этилбензо­нитрила;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(метоксиме­тил)бензонитрила;

6'-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(2,5-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-3-хлор-2-фторбензонитрила;

6'-(2,3-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-4-фторбензонитрила;

6'-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;

3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила;

4-(дифторметокси)-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;

4-(дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила;

4-метокси-4,5"-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(циклобутилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-{5-[(2Н3)проп-1-ин-1-ил]пиридин-3-ил}-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-5"-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1H]инден-1'(3'Н),2"-[2Н]имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;

4-метокси-5"-метил-6'-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-бром-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;

6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-[5-(дифторметил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-метокси-5"-метил-6'-(3-метил-1Н-индол-5-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-[2-хлор-3-(проп-1-ин-1-ил)фенил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-бром-5"-метил-4-(трифторметил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;

5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-(метоксиметил)бензонитрила;

6'-бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

6'-бром-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

4-этокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензо­нитрила;

6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;

3-(4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила и

4-этокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина,

или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения.

12. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,1'R,4R)-4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[(1r,1'R,4R)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрил

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (изомер 1)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.

16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения Аβ-ассоциированной патологии, которая представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

18. Способ лечения или предупреждения Аβ-ассоциированной патологии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная Аβ-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

19. Способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

Увеличить масштаб


наверх