Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025688 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201400311

(22) 

2012.09.05

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/5025
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

11180129.6; 11182440.5; 12179902.7

(32) 

2011.09.06; 2011.09.23; 2012.08.09

(33) 

EP

(43) 

2014.09.30

(86) 

PCT/EP2012/067264

(87) 

WO 2013/034570 2013.03.14

(71) 

(73) БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)

(72) 

Айс Кнут (DE), Пюлер Флориан (US), Цорн Лудвиг, Шольц Арне, Линау Филип, Гнот Марк Жан, Бёмер Ульф, Гюнтер Юдит, Хитчкок Марион (DE)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)

(54) 

АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНЫ

(57) 1. Соединение общей формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой R1 представляет собой линейную С26-алкил-, линейную C16-алкил-О-линейную C16-алкил-, разветвленную C36-алкил-, C36-циклоалкил, линейную C16-алкил-C36-циклоалкил- или C36-циклоалкил-линейную С16-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы C16-алкил-, С26-алкенил-, C36-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько O или N; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R; 5-8-членный гетероарил, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N; 5-8-членный гетероарил, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R;

Увеличить масштаб представляет собой Увеличить масштаб группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы;

R3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C16-алкил-, C16-алкокси-;

R представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C16-галоалкил-, -NH2, C16-алкокси-;

n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

или его стереоизомер или соль, или их смесь.

2. Соединение в соответствии с п.1, в котором

R1 представляет собой линейную С26-алкил-, линейную C16-алкил-О-линейную C16-алкил-, разветвленную C36-алкил-, C36-циклоалкил, линейную C16-алкил-C36-циклоалкил- или C36-циклоалкил-линейную C16-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы C16-алкил-, С26-алкенил-, C36-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или N; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R;

Увеличить масштаб представляет собой Увеличить масштаб группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и

R3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C16-алкил-, C16-алкокси-;

R представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C16-алкил-, C16-алкокси-;

n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

или его стереоизомер или соль, или их смесь.

3. Соединение в соответствии с п.1 или 2, в котором

R1 представляет собой линейную С25-алкил-, линейную С15-алкил-О-линейную C1-C5-алкил-, разветвленную С35-алкил-, С46-циклоалкил, линейную С16-алкил-С46-циклоалкил- или С46-циклоалкил-линейную C16-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы C16-алкил-, С26-алкенил-, С36-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или N; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R;

Увеличить масштаб представляет собой Увеличить масштаб группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и

R3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C1-C5-алкил-, С16-алкокси-;

R представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C16-алкил-, -NH2, C16-алкокси-;

n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

или его стереоизомер или соль, или их смесь.

4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором

R1 представляет собой линейную С25-алкил-, линейную C1-C5-алкил-О-линейную С15-алкил-, разветвленную С35-алкил-, С46-циклоалкил, линейную С16-алкил-С46-циклоалкил- или С46-циклоалкил-С16-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы C16-алкил-, С26-алкенил-, C36-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или N; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R;

Увеличить масштаб представляет собой Увеличить масштаб группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и

R3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С16-алкил-, C16-алкокси-;

R представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C16-алкил-, С16-алкокси-;

n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

или его стереоизомер или соль, или их смесь.

5. Соединение по одному из пп.1-4, в котором

R1 представляет собой линейную С25-алкил-, линейную С15-алкил-О-линейную С15-алкил-, разветвленную С35-алкил-, С46-циклоалкил, линейную С16-алкил-С46-циклоалкил- или С46-циклоалкил-С16-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы С26-алкенил-, C36-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или N; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один N, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, R;

Увеличить масштаб представляет собой Увеличить масштаб группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и

R3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы C16-алкокси-, C16-алкил-;

R представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С16-галоалкил-, -NH2, C16-алкокси-;

n представляет собой целое число 0 или 1,

или его стереоизомер или соль, или их смесь.

6. Соединение по одному из пп.1-5, выбранное из группы, которая включает

4-{[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}бутан-1-амин;

транс-3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;

цис-3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;

3-{[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

2-{[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}этанамин;

2-{[3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}этанамин;

(2S)-1-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин;

4-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}бутан-1-амин;

3-{[3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-3-метилбутан-1-амин;

3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}этанамин;

(2R)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

4-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-метилбутан-2-амин;

(2R)-2-{[3-(5-хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

(2R)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-фенилэтанамин;

(1S)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин;

(1R)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин;

(1S)-2-{[3-(5-хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин;

1-(транс-3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклобутил)метанамин;

2-(2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}этокси)этанамин;

транс-3-({[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклобутанамин;

(1R,2R)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклогексанамин;

(1S,2S)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклопентанамин;

(1S,2R)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклопентанаминную соль с муравьиной кислотой;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-3-фенилпропан-1-аминную соль с муравьиной кислотой;

1-({[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклобутанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}гекс-5-ен-1-амин;

1-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-метилпропан-2-амин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-циклопропилэтанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-3-(морфолин-4-ил)пропан-1-амин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-4-метилпентан-1-амин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1,3-диамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-(тетрагидрофуран-3-ил)этанамин;

транс-3-{[3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;

транс-3-{[3-(5-хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;

транс-3-{[3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;

транс-3-{[3-(5-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;

3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-метилпропан-1-амин;

1-циклопропил-2-{[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}этанамин;

(2R)-1-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин;

(2R)-1-{[3-(5-хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин;

1-[3-({[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}метил)оксетан-3-ил]метанамин;

(2S)-1-{[3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин;

(1S)-2-{[3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин;

(2S)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

(2R)-2-{[3-(7-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

(2R)-2-{[3-(5-метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;

(2S)-1-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-3-фенилпропан-2-амин;

1-({[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклопропанамин;

3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-фенилпропан-1-амин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-3-(4-фторфенил)пропан-1-амин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-3-(пиридин-4-ил)пропан-1-амин;

(2R)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-(пиридин-3-ил)этанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-(4-фторфенил)этанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-(пиридин-2-ил)этанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-(3-изопропоксифенил)этанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-[3-(трифторметил)фенил]этанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-2-(2,4-дифторфенил)этанамин;

(1S)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-(4-фторфенил)этанамин;

(1S)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-(4-хлорфенил)этанамин;

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-(пиридин-3-ил)этанамин и

2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]окси}-1-(пиридин-3-ил)этанамин.

7. Способ получения соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-6, указанный способ включает стадию реакции промежуточного соединения общей формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой A, R3 и n являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-6; и

X представляет собой уходящую группу,

с соединением общей формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой R1 определен для соединения общей формулы (I), выше,

с получением соединения общей формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой A, R1, R3 и n определены для соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-6.

8. Способ по п.7, в котором уходящая группа представляет собой атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната или группа нонафторбутилсульфоната.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, или их смесь по одному из пп.1-6, и фармацевтически приемлемые разбавитель или носитель.

10. Фармацевтическая комбинация, содержащая

одно или несколько первых действующих веществ, выбранных из соединения общей формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-6; и

одно или несколько вторых действующих веществ, выбранных из химиотерапевтических противораковых средств.

11. Применение соединения общей формулы (I), или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси по одному из пп.1-6 для профилактики или лечения заболевания.

12. Применение соединения общей формулы (I), или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси по одному из пп.1-6 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания.

13. Применение в соответствии с п.11 или 12, в котором указанное заболевание представляет собой заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или неадекватной клеточной воспалительной реакции, в частности неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, опосредуемая MKNK-1 путем, более конкретно, заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция, неадекватная клеточная воспалительная реакция, представляющая собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.

14. Соединение общей формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой A, R3 и n определены для соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-6;

X представляет собой атом галогена или группу перфторалкилсульфоната.

15. Соединение по п.14, в котором атом галогена X представляет собой хлор, бром или йод или группа перфторалкилсульфоната представляет собой группу трифторметилсульфоната или группу нонафторбутилсульфоната.

16. Применение соединения в соответствии с п.14 или 15 для получения соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-6.


наверх