Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025611 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201390184

(22) 

2011.07.29

(51) 

C07D 213/82 (2006.01)
C07D 295/04
(2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 401/14
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)
C07D 409/12
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 471/10
(2006.01)
A61K 31/4427
(2006.01)
A61K 31/501
(2006.01)
A61K 31/5377
(2006.01)
A61P 3/10
(2006.01)
A61P 9/10
(2006.01)

(31) 

61/368,928

(32) 

2010.07.29

(33) 

US

(43) 

2013.07.30

(86) 

PCT/US2011/046019

(87) 

WO 2012/016217 2012.02.02

(71) 

(73) РАЙДЖЕЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72) 

Гофф Дейн, Пэйан Дональд, Сингх Раджиндер, Шо Саймон, Кэрролл Дэвид, Хитоси Ясумити (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

АКТИВИРУЮЩИЕ AMPK ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

(57) 1. Соединение, характеризующееся структурной формулой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R1 представляет собой Н;

R17 представляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C3-алкил), -(C1-C3-галогеналкил), -NHC(О)(C1-C2-алкил), NR8R9, -О-(C1-C2-алкил), -O-(C1-C2-фтор­алкил), -С(О)(C1-C2-алкил), -S(O)2(C1-C2-алкил), -галогена, -CN;

Y1 представляет собой N или СН;

Т представляет собой

Увеличить масштаб

где Q представляет собой одинарную связь, -СН2-, -O-, -СН(СН3)-, -С(О)- или -S(O)2-;

обозначенная "А" кольцевая система представляет собой фенил;

каждый R5 независимо выбирают из -(C1-C3-алкил), -(С13-галогеналкил), -NHC(О)(C1-C2-алкил), -C(O)NR7R9, -NR8R9, -O(C1-C2-алкил), -О(C1-C2-фторалкил), -C(O)(C1-C2-алкил), -С(О)(C1-C2-фторалкил), -S(О)0-2(C1-C2-алкил), -S(О)0-2(C1-C2-фторалкил), -галогена, -N3, -SF5, -NO2 и -CN;

у равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R7 и R8 независимо выбирают из Н и -(C1-C3-алкил);

каждый R9 независимо выбирают из -Н и -(C1-C4-алкил).

2. Соединение по п.1, характеризующееся структурной формулой

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1, характеризующееся структурной формулой

Увеличить масштаб

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов,

где Т представляет собой

Увеличить масштаб

где каждый R30 независимо выбирают из -F, -Cl, -Br, -C(O)-NH2, -C(O)N(C1-C2-алкил)2, -NHCO(C1-C2-ал­кил), -N(C1-C2-алкил)(C1-C2-алкил), NH2, метила, этила, трифторметила, метокси, этокси, трифтор­метокси, -NO2, -SF5, -N3, -(NH)0-1SO2(C1-C2-алкил) и циано.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент

Увеличить масштаб

представляет собой

Увеличить масштаб

6. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент

Увеличить масштаб

представляет собой

Увеличить масштаб

7. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент

Увеличить масштаб

представляет собой

Увеличить масштаб

8. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент

Увеличить масштаб

представляет собой

Увеличить масштаб

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R17 представляет собой фенил, замещенный 0, 1 или 2 R30; где каждый R30 независимо выбирают из галогена, (C1-C2-алкокси), -(C1-C2-фторалкокси), -CN, -NH2, -NH(C1-C4-алкил), -N(C1-C2-алкил)(C1-C4-алкил), -С(О)NH(C1-C2-алкил), -(NH)0-1CO(C1-C2-алкил).

10. Соединение по любому из пп.1-9, где Q представляет собой одинарную связь.

11. Соединение по любому из пп.1-9, где Q представляет собой -С(О)-.

12. Соединение по любому из пп.1-9, где Q представляет собой -СН2-.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где у равно 0, 1 или 2.

14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

N-(цис-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-карбонил)пиколинамид;

N-(цис-1-(4-хлорбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-карбонил)пиколинамид;

N-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(метилсульфонил)бензоил)пиперидин-1-карбо­нил)пиколинамид;

N-((транс)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(метилсульфонил)бензоил)пипе­ридин-1-карбонил)пиколинамид;

N-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(метилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)пиколинамид;

N-((транс)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(метилсульфонил)фенокси)пипе­ридин-1-карбонил)пиколинамид;

N-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)ни­котинамид;

N-((транс)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид;

N-((транс)-3-фтор-1-(4-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбо­нил)никотинамид;

N-((транс)-1-(4-циан-3-фторбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбо­нил)никотинамид;

N-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-(трифторметилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)никотинамид;

N-((3R,4R)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)нико­тинамид;

N-((3S,4S)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)нико­тинамид;

N-((цис)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)нико­тинамид;

N-((цис)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбо­нил)никотинамид;

или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, или его сольват.

15. Соединение по п.1, представляющее собой N-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение по п.15, где соединения является рацемическим.

17. Соединение по п.15, где соединение имеет структурную формулу

Увеличить масштаб

18. Соединение по п.15, где соединение имеет структурную формулу

Увеличить масштаб

19. Соединение по п.17 или 18, где соединение находится, по существу, в энантиомерно чистой форме.

20. Способ активации в клетке метаболического пути AMPK, включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Фармацевтическая композиция для снижения уровней триглицеридов у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

22. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета II типа у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

23. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

24. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения, при котором пролиферация клеток является недостаточной или желаемой у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

25. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания или повышенных уровней церамида у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

26. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения или состояния, связанного с окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией, повреждением свободными радикалами и/или метаболической недостаточностью у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

27. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения митохондриальной дисфункции у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

28. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения у субъекта, где нарушение выбирают из группы, состоящей из непереносимости физической нагрузки, синдрома хронической усталости, мышечной слабости, миоклонии, миоклонической эпилепсии, синдрома Кирнса-Сейра, синдрома Ли, синдрома митохондриальной энцефаломиопатии с лактацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS) и инсультоподобных эпизодов, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

29. Фармацевтическая композиция для увеличения метаболической эффективности у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

30. Фармацевтическая композиция для увеличения оксидативной емкости, выносливости, аэробной нагрузки волокон или любого их сочетания у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

31. Фармацевтическая композиция для увеличения эффективности физических упражнений, выносливости при физических упражнениях и/или спортивной подготовки у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

32. Фармацевтическая композиция для имитации эффектов физических упражнений у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

33. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения у нуждающегося в этом субъекта, где нарушение выбирают из группы, состоящей из гипоксических состояний, стенокардии, коронарной ишемии и органного повреждения на фоне закупорки коронарного сосуда, перемежающейся хромоты, мультиинфарктной деменции, инфаркта миокарда, инсульта, высотной болезни и сердечной недостаточности, включая хроническую сердечную недостаточность, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

34. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности состояния мышечной дистрофии у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

35. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения у субъекта, где нарушение выбирают из группы, состоящей из мышечной дистрофии Дюшенна, мышечной дистрофии Беккера или атаксии Фридрейха, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

36. Фармацевтическая композиция для снижения окислительного стресса у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

37. Фармацевтическая композиция для уменьшения повреждения свободными радикалами у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

38. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения или состояния у нуждающегося в этом субъекта, где нарушение или состояние выбирают из группы, состоящей из неврологических нарушений, гипоксических состояний, ишемии, ишемических реперфузионных повреждений, ишемии миокарда или инфаркта, цереброваскулярных повреждений, операционной ишемии, травматического кровотечения, реанимационного повреждения, травмы спинного мозга, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, синдрома Дауна, болезни Галлервордена-Шпатца, хореи Хантингтона, болезни Вилсона, диабетической ангиопатии, увеита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхиальной астмы, неоплазии, болезни Крона, воспалительных заболеваний кишечника, панкреатита и возрастных нарушений, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

39. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности неврологического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, где неврологическое нарушение ассоциировано со сниженной митохондриальной функцией, окислительным стрессом или обоими, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

40. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного нарушения или эффекта у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

41. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления легких у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

42. Фармацевтическая композиция для лечения органного воспаления у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

43. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления почки или печени у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

44. Фармацевтическая композиция для лечения ассоциированного с макрофагами воспаления у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.


наверх