Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025597 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201491305

(22) 

2011.12.31

(51) 

C07D 213/60 (2006.01)
C07D 401/04
(2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 417/12
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
C07D 487/04
(2006.01)
A61K 31/4353
(2006.01)
A61K 31/4427
(2006.01)
A61K 31/506
(2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(43) 

2015.04.30

(86) 

PCT/CN2011/085146

(87) 

WO 2013/097224 2013.07.04

(71) 

(73) БЕЙДЖЕН, ЛТД. (KY)

(72) 

Чжоу Чаню (US), Ван Шаохой, Чжан Голян (CN)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Raf КИНАЗЫ

(57) 1. Соединение, выбранное из соединений формулы I

Увеличить масштаб

или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли,

где Q выбран из С и N;

W выбран из С и N;

X выбран из СН2 и О;

Y выбран из NR12, О и S;

Z представляет собой О;

R1, R2, R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R3 и R4), и/или (R5 и R6) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16; при условии, что R1 отсутствует, когда Q представляет собой N, и R5 отсутствует, когда W представляет собой N;

R7 выбран из водорода, галогена и алкила;

R12 выбран из водорода и алкила;

R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;

R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;

где термин "алкил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода;

термин "алкенил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода;

термин "алкинил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну СºС тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода;

термин "циклоалкил" относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих от 3 до 8 атомов углерода;

термин "арил" относится к 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам;

термин "гетероарил" относится к 5-7-членным ароматическим моноциклическим кольцам, включающим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;

термин "гетероциклил" относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота.

2. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (II)

Увеличить масштаб

или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли,

где Q выбран из С и N;

X выбран из СН2 и О;

Y выбран из NR12, О и S;

Z представляет собой О;

R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R3 и R4) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16; при условии, что R1 отсутствует, когда Q представляет собой N;

R7 выбран из водорода, галогена и алкила;

R12 выбран из водорода и алкила;

R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;

R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

3. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (III)

Увеличить масштаб

или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли,

где X выбран из СН2 и О;

Z представляет собой О;

А выбран из -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, =СН-, -NR13-, -СН2-О-, -О- и -S-;

М представляет собой -С(О)-;

R1, R2, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16,

R12 выбран из водорода и алкила;

R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;

R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

4. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (IV)

Увеличить масштаб

или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли,

где В выбран из СН2, О и NR13;

X выбран из СН2 и О;

R1, R2, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16;

R12 выбран из водорода и алкила;

R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;

R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

5. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (V)

Увеличить масштаб

или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли,

где X выбран из СН2 и О;

R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила и -OR13, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16;

R13 выбран из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;

R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

6. Соединение, выбранное из следующих соединений:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение, выбранное из следующих соединений:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по любому одному из пп.1-7, выбранное из следующих соединений:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение формулы I по п.1, обладающее Raf-ингибирующим действием, соответствующим значению ИК50, равному 10 мкМ или меньше, в Raf ферментном анализе.

10. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность Raf киназы, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому одному из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ лечения рака, отвечающего на ингибирование Raf киназы, включающий введение субъекту, для которого признана необходимость такого лечения, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования указанной Raf киназы.

12. Способ получения лекарственного средства для ингибирования активности Raf киназы, который включает введение в лекарственное средство по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.


наверх