(11) | 025586 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201300647 |
(22) | 2011.11.30 |
(51) | C07J 9/00 (2006.01)
A61K 31/575 (2006.01)
A61P 1/16 (2006.01) |
(31) | 10193143.4 |
(32) | 2010.11.30 |
(33) | EP |
(43) | 2014.01.30 |
(86) | PCT/EP2011/071406 |
(87) | WO 2012/072689 2012.06.07 |
(71) | (73) ДР. ФАЛЬК ФАРМА ГМБХ (DE) |
(72) | Вильгельм Рудольф, Прёльс Маркус (DE), Фишер Эрик, Ванерлюнд Паулсен Хейди (DK) |
(74) | Фелицына С.Б. (RU) |
(54) | ОПТИМИЗИРОВАННЫЙ СИНТЕЗ ЧИСТЫХ, НЕПОЛИМОРФНЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ С ЗАДАННЫМ РАЗМЕРОМ ЧАСТИЦ |
(57) 1. Полиморфная модификация нор-УДХК, где по меньшей мере размер 60% частиц полиморфной модификации составляет <10 мкм, и где указанная полиморфная модификация характеризуется дифрактограммой с пиками при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 и 16,6 ± 0,2° 2-тета, и где никакая аморфная нор-УДХК в указанной полиморфной модификации не определяется методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD).
2. Полиморфная модификация по п.1, где общее количество химических примесей составляет менее 0,5%, предпочтительно менее 0,1%, более предпочтительно менее 0,05%.
3. Полиморфная модификация по п.1 или 2, где указанная нор-УДХК находится в безводной форме.
4. Полиморфная модификация по п.1, характеризующаяся дифрактограммой, представленной на фиг. 5.
5. Полиморфная модификация по любому из пп.1-4, имеющая взвешенный по объему средний диаметр частиц D50 менее 10 мкм и/или взвешенный по объему средний диаметр частиц D95 менее 30 мкм.
6. Фармацевтическая композиция для лечения холестатического и/или метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, содержащая полиморфную модификацию по любому из пп.1-5.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции включает по меньшей мере 60% частиц с размером <10 мкм.
8. Применение полиморфной модификации по любому из пп.1-5 в лечении холестатического заболевания печени, где холестатическое заболевание печени предпочтительно выбрано из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (PSC), аутоиммунного гепатита (AIH) и перекрывающих синдромов, включая AIH-перекрывающие синдромы.
9. Применение фармацевтической композиции по п.6 или 7 в лечении холестатического заболевания печени, где холестатическое заболевание печени предпочтительно выбрано из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (PSC), аутоиммунного гепатита (AIH) и перекрывающих синдромов, включая AIH-перекрывающие синдромы.
10. Применение полиморфной модификации по любому из пп.1-5 в лечении метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, где метаболическое заболевание печени предпочтительно выбирают из неалкогольного и алкогольного стетогепатита.
11. Применение фармацевтической композиции по п.6 или 7 в лечении метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, где метаболическое заболевание печени предпочтительно выбирают из неалкогольного и алкогольного стетогепатита.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, которая предназначена для перорального, парентерального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного или ректального введения и/или которая содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
13. Способ получения чистой полиморфной модификации нор-УДХК, включающий следующие стадии:
кристаллизация калиевой соли нор-УДХК из смеси 2-пропанол/вода; и
растворение калиевой соли в растворителе, выбранном из смеси воды и ацетона, и подкисление раствора до рН 1-2 для получения чистой нор-УДХК.
14. Способ по п.13, дополнительно включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы (А)
с муравьиной кислотой в толуоле с получением соединения формулы (В)
(b) обработка полученного соединения формулы (В) нитритом натрия в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) и ангидрида трифторуксусной кислоты (TFAA) с последующей обработкой реакционной смеси 28% NaOH в смеси этанол/вода/н-гептан с получением соединения формулы (С)
(с) взаимодействие полученного соединения формулы (С) с гидроксидом натрия в н-пропаноле с последующей кристаллизацией продукта из смеси толуол/вода добавлением 30% HCl с получением соединения формулы (D) в неочищенной форме
и
(d) обработка соединения (D) в неочищенной форме 85% КОН в условиях кристаллизации калиевой соли нор-УДХК;
где n равно 1.
15. Способ по любому из пп.13, 14, характеризующийся тем, что он не включает стадию размола и/или стадию микронизации.
|