Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025586 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201300647

(22) 

2011.11.30

(51) 

C07J 9/00 (2006.01)
A61K 31/575
(2006.01)
A61P 1/16
(2006.01)

(31) 

10193143.4

(32) 

2010.11.30

(33) 

EP

(43) 

2014.01.30

(86) 

PCT/EP2011/071406

(87) 

WO 2012/072689 2012.06.07

(71) 

(73) ДР. ФАЛЬК ФАРМА ГМБХ (DE)

(72) 

Вильгельм Рудольф, Прёльс Маркус (DE), Фишер Эрик, Ванерлюнд Паулсен Хейди (DK)

(74) 

Фелицына С.Б. (RU)

(54) 

ОПТИМИЗИРОВАННЫЙ СИНТЕЗ ЧИСТЫХ, НЕПОЛИМОРФНЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ С ЗАДАННЫМ РАЗМЕРОМ ЧАСТИЦ

(57) 1. Полиморфная модификация нор-УДХК, где по меньшей мере размер 60% частиц полиморфной модификации составляет <10 мкм, и где указанная полиморфная модификация характеризуется дифрактограммой с пиками при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 и 16,6 ± 0,2° 2-тета, и где никакая аморфная нор-УДХК в указанной полиморфной модификации не определяется методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD).

2. Полиморфная модификация по п.1, где общее количество химических примесей составляет менее 0,5%, предпочтительно менее 0,1%, более предпочтительно менее 0,05%.

3. Полиморфная модификация по п.1 или 2, где указанная нор-УДХК находится в безводной форме.

4. Полиморфная модификация по п.1, характеризующаяся дифрактограммой, представленной на фиг. 5.

5. Полиморфная модификация по любому из пп.1-4, имеющая взвешенный по объему средний диаметр частиц D50 менее 10 мкм и/или взвешенный по объему средний диаметр частиц D95 менее 30 мкм.

6. Фармацевтическая композиция для лечения холестатического и/или метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, содержащая полиморфную модификацию по любому из пп.1-5.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции включает по меньшей мере 60% частиц с размером <10 мкм.

8. Применение полиморфной модификации по любому из пп.1-5 в лечении холестатического заболевания печени, где холестатическое заболевание печени предпочтительно выбрано из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (PSC), аутоиммунного гепатита (AIH) и перекрывающих синдромов, включая AIH-перекрывающие синдромы.

9. Применение фармацевтической композиции по п.6 или 7 в лечении холестатического заболевания печени, где холестатическое заболевание печени предпочтительно выбрано из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (PSC), аутоиммунного гепатита (AIH) и перекрывающих синдромов, включая AIH-перекрывающие синдромы.

10. Применение полиморфной модификации по любому из пп.1-5 в лечении метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, где метаболическое заболевание печени предпочтительно выбирают из неалкогольного и алкогольного стетогепатита.

11. Применение фармацевтической композиции по п.6 или 7 в лечении метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, где метаболическое заболевание печени предпочтительно выбирают из неалкогольного и алкогольного стетогепатита.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, которая предназначена для перорального, парентерального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного или ректального введения и/или которая содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

13. Способ получения чистой полиморфной модификации нор-УДХК, включающий следующие стадии:

кристаллизация калиевой соли нор-УДХК из смеси 2-пропанол/вода; и

растворение калиевой соли в растворителе, выбранном из смеси воды и ацетона, и подкисление раствора до рН 1-2 для получения чистой нор-УДХК.

14. Способ по п.13, дополнительно включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы (А)

Увеличить масштаб

с муравьиной кислотой в толуоле с получением соединения формулы (В)

Увеличить масштаб

(b) обработка полученного соединения формулы (В) нитритом натрия в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) и ангидрида трифторуксусной кислоты (TFAA) с последующей обработкой реакционной смеси 28% NaOH в смеси этанол/вода/н-гептан с получением соединения формулы (С)

Увеличить масштаб

(с) взаимодействие полученного соединения формулы (С) с гидроксидом натрия в н-пропаноле с последующей кристаллизацией продукта из смеси толуол/вода добавлением 30% HCl с получением соединения формулы (D) в неочищенной форме

Увеличить масштаб

и

(d) обработка соединения (D) в неочищенной форме 85% КОН в условиях кристаллизации калиевой соли нор-УДХК;

где n равно 1.

15. Способ по любому из пп.13, 14, характеризующийся тем, что он не включает стадию размола и/или стадию микронизации.


наверх