Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025569 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201390934

(22) 

2011.11.30

(51) 

C07D 451/06 (2006.01)
A61K 31/46
(2006.01)
A61P 3/00
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
C07D 487/04
(2006.01)

(31) 

61/425,189; 61/554,297

(32) 

2010.12.20; 2011.11.01

(33) 

US

(43) 

2013.11.29

(86) 

PCT/US2011/062724

(87) 

WO 2012/087519 2012.06.28

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Талли Дэвид С., Рукер Пол Винсент, Алпер Филипп Б., Матник Даниел, Кьянелли Донателла (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ FXR

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Z представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, бензотиазолил, бензо[d]изотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, хинолинил, 1Н-индолил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, бензофуранил, бензо[b]тиофенил, 1Н-индазолил, бензо[d]изоксазолил, хиназолинил, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пи­ридинил; каждый из которых необязательно замещен 1-2 R6 радикалами, выбранными из галогена, C1-6алки­ла, гало-C1-6алкила, C1-6алкокси, гало-C1-6алкокси или циклопропила;

R1 представляет собой фенил, пиридил, бицикло[3.1.0]гексанил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3.1.1]гептанил, спиро[2.5]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексан-6-ил, спиро[2.3]гексан-5-ил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, спиро[2.5]октан-4-ил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, циклогексил или циклопентил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 R1a; или

R1 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1-2 R1a или фенилом;

R1a представляет собой галоген, C1-6алкил, гало-C1-6алкил, C1-6алкокси, гало-C1-6алкокси или циклопропил;

R2 представляет собой C1-3алкил, гало-C1-3алкил или циклопропил, необязательно замещенный C1-3алкилом или гало-C1-3алкилом;

R3 представляет собой -X-CO2R4, гидрокси-C1-6алкил, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 или тетразолил, где X представляет собой связь, C1-2алкилен или циклопропил и R, R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-6алкил.

2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой циклопропил.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из:

Увеличить масштаб

или их фармацевтически приемлемых солей,

где m представляет собой 0-1; или

указанное соединение выбрано из:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или их фармацевтически приемлемых солей,

где m представляет собой 0-1; или

указанное соединение выбрано из:

Увеличить масштаб

или их фармацевтически приемлемых солей,

где X1 представляет собой N, СН или CR6;

X3 представляет собой О или S;

R6 может быть присоединен в любом положении в кольце;

m представляет собой 0-1.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой фенил, замещенный 1-3 R1a; R1a представляет собой галоген, C1-6алкил, гало-C1-6алкил, C1-6алкокси, гало-C1-6алкокси.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 представляет собой -X-CO2R4; X представляет собой связь и R4 представляет собой водород или C1-6алкил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R6 представляет собой метил, метокси, фтор или трифторметокси.

7. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение формулы I по п.1, где указанное соединение выбрано из

метил 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азаби­цикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоксилата;

2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицик­ло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты;

метил 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азаби­цикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоксилата;

2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицик­ло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты;

2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабкцик­ло[3.2.1]октан-8-ил]-4-метокси-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты;

метил 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азаби­цикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-3-карбоксилата;

6-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицик­ло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;

метил 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азаби­цикло[3.2.1]октан-8-ил]пиразин-2-карбоксилата;

5-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицик­ло[3.2.1]октан-8-ил]пиразин-2-карбоновой кислоты и

2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицик­ло[3.2.1]октан-8-ил]-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты,

или их фармацевтически приемлемых солей.

14. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Z представляет собой фенил, С5-7циклоалкил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R6 радикалами, выбранными из галогена, C1-6алкила, гало-C1-6алкила, C1-6алкокси, гало-C1-6ал­кокси или циклопропила;

R1 представляет собой фенил, пиридил, бицикло[3.1.0]гексанил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3.1.1]геп­танил, спиро[2.5]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексан-6-ил, спиро[2.3]гексан-5-ил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, спиро[2.5]октан-4-ил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, циклогексил или циклопентил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 R1a; или

R1 представляет собой циклопропил, необязательно замещенный 1-2 R1a или фенилом;

R1a представляет собой галоген, C1-6алкил, гало-C1-6алкил, C1-6алкокси, гало-C1-6алкокси или циклопропил;

R2 представляет собой C1-3алкил, гало-C1-3алкил или циклопропил, необязательно замещенный C1-3алкилом или гало-C1-3алкилом;

R3 представляет собой -X-CO2R4, гидрокси-C1-6алкил, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 или тетразолил, где X представляет собой связь, C1-2алкилен или циклопропил и R, R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-6алкил.

15. Соединение по п.14, выбранное из:

Увеличить масштаб

или их фармацевтически приемлемых солей,

где X1 представляет собой N, СН или CR6;

X3 представляет собой О или S;

R6 может быть присоединен в любом положении в кольце;

m представляет собой 0-1.

16. Соединение, выбранное из

6-((2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;

(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;

6-((2-(3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;

(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)меток­си)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;

6-((6-(-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотиноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты и

(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-циклопропил-3-(2-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)никотиноил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты

или их фармацевтически приемлемых солей.

17. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR).

18. Применение соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR).

19. Применение соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния субъекта, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR).

20. Применение по п.18 или 19, где указанное состояние представляет собой холестаз, вызванное лекарствами поражение желчных протоков, камни в желчном пузыре, фиброз печени, закупорку желчных протоков, кистозный фиброз, воспалительные заболевания кишечника, колит или гиперхолестеринемию.

21. Применение по п.18 или 19, где указанное состояние представляет собой внутрипеченочный холестаз, вызванный эстрогеном холестаз, вызванный лекарствами холестаз, холестаз при беременности, холестаз, связанный с парентеральным питанием, прогрессирующий наследственный холестеатоз (PFIC), первичный билиарный цирроз (РВС), первичный склерозирующий холангит (PSC), неалкогольную жировую дистрофию печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольную болезнь печени, болезнь Крона или язвенный колит.

22. Применение по п.21, где указанное состояние представляет собой первичный билиарный цирроз (РВС).

23. Применение по п.20 или 21, где указанное состояние представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).

24. Соединение формулы II

Увеличить масштаб

где R1 и R2 имеют определенные в п.1 значения,

или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.24, где R2 представляет собой циклопропил.

26. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы II

Увеличить масштаб

с соединением Y-Z-R3,

где Y представляет собой уходящую группу;

R1, R2, R3 и Z имеют значения, определенные в п.1.

27. Способ по п.26, где Y представляет собой хлор или бром.


наверх