Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025546 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201391554

(22) 

2012.04.19

(51) 

C07K 11/02 (2006.01)

(31) 

61/477,319

(32) 

2011.04.20

(33) 

US

(43) 

2014.11.28

(86) 

PCT/IB2012/051977

(87) 

WO 2012/143888 2012.10.26

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Аcемоглу Мурат (CH), Хелльштерн Хериберт (DE), Колльмер Феликс, Лопес Джон, Шрайбер Роберт, Шпрехер Кристиан, Штеттлер Ханс (CH)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ ДЕПСИПЕПТИДОВ И НОВЫХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

(57) 1. Способ получения циклического депсипептидного соединения формулы I

Увеличить масштаб

где A1 представляет собой двухвалентный фрагмент аминокислоты с концевой карбоксильной или карбамоильной группой и связан с правой стороны в формуле I через карбонил с остальной частью молекулы или представляет собой C1-8-алканоил или фосфорилированный гидрокси-С1-8-алканоил;

X связан через N фрагмента А1 и представляет собой ацил, выбранный из ацетила или изобутирила, или отсутствует, если А1 представляет собой C1-8-алканоил или фосфорилированный гидрокси-C1-8-алканоил;

R2 представляет собой С1-8-алкил;

R3 представляет собой боковую цепь лейцина, изолейцина или валина;

R5 представляет собой боковую цепь фенилаланина или изолейцина;

R6 представляет собой боковую цепь гидроксиаминокислоты;

R7 представляет собой боковую цепь изолейцина или валина;

Y представляет собой водород или С1-8-алкил;

или его соли;

причем указанный способ включает селективное удаление защитных групп из соединения формулы II

Увеличить масштаб

где Prot представляет собой силильную защитную группу, Y имеет значения, указанные для соединения формулы I, и X*, A1*, R2*, R3*, R5*, R6* и R7* соответствуют значениям X, A1, R2, R3, R5, R6 и R7 в формуле I соответственно, но при условии, что реакционноспособные функциональные группы у указанных фрагментов присутствуют в защищенной форме, по меньшей мере, если они могут принимать участие в нежелательных побочных реакциях, с получением в результате соединения формулы III

Увеличить масштаб

где X*, А1*, R2*, R3*, R5*, R6* и R7* имеют указанные выше значения;

взаимодействие свободной гидроксильной группы в условиях окисления с получением соединения формулы IV

Увеличить масштаб

и удаление оставшихся защитных групп с получением соединения формулы I, или его соли.

2. Способ по п.1, где свободное основание соединения формулы I превращают в соль соединения формулы I, или соль соединения формулы I превращают в другую соль соединения формулы I, или соль соединения формулы I превращают в свободное основание соединения формулы I.

3. Способ по п.1 или 2, где соединение формулы II получают взаимодействием соединения формулы VI

Увеличить масштаб

где Prot представляет собой силильную защитную группу, Y имеет значения, указанные для соединения формулы I, и R2*, R3*, R5*, R6* и R7* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, с кислотой формулы VII

Увеличить масштаб

или ее реакционноспособным производным, представляющим собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры кислоты формулы VII;

где X** представляет собой аминозащитную группу или представляет собой X* и где X* и А1* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и, если X** представляет собой аминозащитную группу, осуществляют удаление указанной аминозащитной группы Х** для получения H вместо X* и осуществляют реакцию сочетания полученной аминогруппы с группой ацила X*, используя соответствующую кислоту Х*-ОН, где X* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, или ее реакционноспособным производным, представляющим собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры кислоты Х*-ОН.

4. Способ по п.3, где соединение формулы VI получают циклизацией в условиях лактамизации линейного пептида-предшественника соединения формулы VIII

Увеличить масштаб

где Prot* представляет собой защитную группу, которую можно селективно удалить, не затрагивая остальные присутствующие защитные группы, и которая остается стабильной на стадиях удаления защитных групп во время синтеза указанного линейного пептида-предшественника, и R2*, R3*, R5*, R6* и R7* имеют значения, указанные для соединения формулы VI в п.3, с последующим удалением in situ указанной защитной группы Prot* и получением соединения формулы VI;

где Prot* выбирают из группы, состоящей из C3-C8-алк-2-енилоксикарбонильных групп.

5. Способ по п.4, где указанный линейный пептид-предшественник формулы VIII синтезируют из соответствующих аминокислот, используя твердофазный пептидный синтез и последующее отщепление полученного пептида от используемого твердого носителя.

6. Способ по п.5, где соединение формулы VIII получают в варианте а)

сочетанием аминокислоты формулы IX

Увеличить масштаб

где R3* имеет значения, указанные выше для соединения формулы II в п.1, и Prot** представляет собой аминозащитную группу, которую можно удалить на смоле без разрушения других связей или реакционноспособного производного указанной аминокислоты, через кислород с отщепляемым линкером L, который связан с твердой смолой RES;

удалением указанной защитной группы Prot**;

сочетанием полученной аминокислоты, связанной со смолой и представленной формулой X

Увеличить масштаб

где RES и R3* имеют значения, указанные для соединения формулы IX, n представляет собой натуральное число и L представляет собой отщепляемый линкер, с аминокислотой формулы XI

Увеличить масштаб

где Prot* имеет значения, указанные для соединения формулы VIII в п.4, R2* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, или с реакционноспособным производным указанной аминокислоты, осуществляя реакцию сочетания связанного со смолой дипептида, представленного формулой XII

Увеличить масштаб

где Prot* имеет значения, указанные для соединения формулы VIII в п.4, R2* и R3* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и n, L и RES имеют значения, указанные для соединения формулы X, через свободную гидроксигруппу с аминокислотой формулы XIII

Увеличить масштаб

где Prot** имеет значения, указанные для соединения формулы IX, R7* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, или реакционноспособным производным указанной аминокислоты, и удаление указанной защитной группы Prot**;

или, в варианте b),

сочетанием дипептида формулы XXVII

Увеличить масштаб

где R3* и Prot** имеют значения, указанные для соединения формулы IX, и Prot* имеет значения, указанные для соединения формулы VIII в п.4, или реакционноспособного производного указанного дипептида, с аминоацильным фрагментом, связанным через кислород, с отщепляемым линкером L, который связан с твердой смолой RES, формулы X

Увеличить масштаб

который получают, как раскрыто в варианте а), где RES и R3* имеют значения, указанные для соединения формулы IX, и удаление указанной защитной группы Prot**;

после осуществления реакции по варианту а) или по варианту b) осуществляют реакцию сочетания получаемого соединения формулы XIV

Увеличить масштаб

где R2*, R3* и R7* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, Prot* имеет значения, указанные для соединения формулы VIII в п.5, и n, L и RES имеют значения, указанные для соединения фюрмулы X, с аминокислотой формулы XV

Увеличить масштаб

где R6* и Y имеют значения, указанные для соединения формулы II по п.1, и Prot** имеет значения, указанные для соединения формулы IX, или с реакционноспособным производным указанной аминокислоты, и удаление указанной защитной группы Prot**;

осуществляют реакцию сочетания получаемого соединения формулы XVI

Увеличить масштаб

где Y, R2*, R3*, R7* и R6* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, Prot* имеет значения, указанные для соединения формулы VIII в п.4, и n, L и RES имеют значения, указанные для соединения формулы X, с аминокислотой формулы XVII

Увеличить масштаб

где R5* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и Prot** имеет значения, указанные для соединения формулы IX, или с реакционноспособным производным указанной аминокислоты, и удаление указанной защитной группы Prot**;

осуществляют реакцию сочетания полученного соединения формулы XVIII

Увеличить масштаб

где Y, R2*, R3*, R7*, R6* и R5* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, Prot* имеет значения, указанные для соединения формулы VIII в п.4, и n, L и RES имеют значения, указанные для соединения формулы X, с синтоном формулы XIX

Увеличить масштаб

где Prot имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и Prot** имеет значения, указанные для соединения формулы IX, или с активированным производным указанного синтона, и удаление защитной группы Prot** с получением соединения формулы XX

Увеличить масштаб

где Prot, Y, R2*, R3*, R7*, R6* и R5* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, Prot* имеет значения, указанные для соединения формулы VIII в п.4, и n, L и RES имеют значения, указанные для соединения формулы X;

отщепляют связанный с твердой фазой пептид формулы XX от указанной твердой фазы L-RES с получением соответствующего соединения формулы VIII;

где реакционноспособные производные аминокислот IX, XI, XIII, XXVII, XV, XVII и XIX представляют собой независимо их хлорангидриды, фторангидриды, ангидриды или нитрофениловые эфиры;

где Prot представляет собой силильную защитную группу, Prot* выбирают из группы, состоящей из C3-C8-алк-2-енилоксикарбонильных групп, и Prot** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитро­фенил)этоксикарбонила.

7. Способ по п.1 или 2, где соединение формулы II получают циклизацией в условиях лактамизации линейного пептида-предшественника соединения формулы XXV

Увеличить масштаб

где X*, A1*, R2*, R3*, R5*, R6*, R7* и Prot имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1.

8. Способ по п.7, где соединение формулы XXV получают расщеплением соединения формулы XXIV

Увеличить масштаб

где X*, A1*, R2*; R3*, R5*, R6*, R7* и Prot имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, L представляет собой отщепляемый линкер, RES представляет собой твердую смолу, n представляет собой натуральное число и Prot** представляет собой аминозащитную группу, которую можно удалить без одновременного удаления указанной защитной группы Prot, причем продукт остается на смоле, и удаляют защитную группу Prot**, перед отщеплением, одновременно с ним или после него, с получением указанного соединения формулы XXV;

где Prot представляет собой силильную защитную группу и Prot** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитрофенил)этоксикарбонила.

9. Способ по п.8, где соединение формулы XXIV получают сочетанием аминокислоты формулы XIX

Увеличить масштаб

где Prot имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и Prot** имеет значения, указанные для соединения формулы XXIV в п.8, или активированного производного указанной аминокислоты, которое представляет собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры аминокислоты XIX, с соединением формулы XXIII

Увеличить масштаб

где X*, A1*, R2*, R3*, R5*, R6* и R7* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, L представляет собой отщепляемый линкер, RES представляет собой твердую смолу, n представляет собой натуральное число.

10. Способ по п.9, где соединение формулы XXIII получают сочетанием аминокислоты формулы XVII*

Увеличить масштаб

где R5* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и Prot*** представляет собой аминозащитную группу, которую можно селективно удалить, не затрагивая остальные присутствующие защитные группы, причем продукт при этом остается на смоле, или реакционноспособного производного указанной аминокислоты с соединением формулы XXII

Увеличить масштаб

где X*, A1*, R2*, R3*, R6* и R7* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, L представляет собой отщепляемый линкер, RES представляет собой твердую смолу, n представляет собой натуральное число, и удаление указанной защитной группы Prot***;

где реакционноспособное производное аминокислоты XVII* представляет собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры аминокислоты XVII*;

где Prot*** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитрофенил)этоксикарбонила.

11. Способ по п.10, где соединение формулы XXII получают сочетанием аминокислоты формулы XV*

Увеличить масштаб

где R6* и Y имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и Prot*** представляет собой аминозащитную группу, которую можно селективно удалить, не затрагивая остальные присутствующие защитные группы, причем продукт при этом остается на смоле, или с реакционноспособным производным указанной аминокислоты с соединением формулы XXI

Увеличить масштаб

где X*, А1*, R2*, R3* и R7* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, L представляет собой отщепляемый линкер, RES представляет собой твердую смолу, n представляет собой натуральное число, и удаление указанной защитной группы Prot***;

где реакционноспособное производное аминокислоты XV* представляет собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры аминокислоты XV*;

где Prot*** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитрофенил)этоксикарбонила.

12. Способ по п.11, где соединение формулы XXI получают осуществлением взаимодействия аминокислоты формулы XIII*

Увеличить масштаб

где Prot*** представляет собой аминозащитную группу, которую можно селективно удалить, не затрагивая остальные присутствующие защитные группы, причем продукт при этом остается на смоле, и R7* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, или реакционноспособного производного указанной аминокислоты с гидроксильной группой соединения формулы XXVI

Увеличить масштаб

где X, A1*, R2* и R3* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, L представляет собой отщепляемый линкер, RES представляет собой твердую смолу, n представляет собой натуральное число;

удаляют указанные защитные группы Prot***;

где реакционноспособное производное аминокислоты XIII* представляет собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры аминокислоты XIII*;

где Prot*** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитрофенил)этоксикарбонила.

13. Способ по п.12, где соединение формулы XXVI получают сочетанием связанного со смолой дипептида, представленного формулой XII*

Увеличить масштаб

где Prot**** представляет собой защитную группу, которую можно селективно удалить, не затрагивая остальные защитные группы, присутствующие в соединении формулы II, как определено в п.1, причем продукт остается при этом на смоле, R2* и R3* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, L представляет собой отщепляемый линкер, RES представляет собой твердую смолу, n представляет собой натуральное число, после удаления указанной защитной группы Prot**** через полученную таким образом свободную аминогруппу, с кислотой формулы VII

Увеличить масштаб

где X** представляет собой аминозащитную группу или представляет собой X*, где X* и А1* имеют значения, указанные для соединения формулы II в п.1, или с реакционноспособным производным указанной кислоты; и

если X** представляет собой аминозащитную группу, удаление указанной аминозащитной группы X** до получения H вместо X* и осуществление реакции сочетания полученной аминогруппы с ацильной группой X*, используя соответствующую кислоту Х*-ОН, где X* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, или реакционноспособное производное указанной кислоты;

где реакционноспособное производное аминокислот VII* или Х*-ОН представляет собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры аминокислоты VII* или Х*-ОН соответственно;

где Prot**** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитрофенил)этоксикарбонила.

14. Способ по п.13, где соединение формулы XII получают сочетанием связанной со смолой аминокислоты, представленной формулой X

Увеличить масштаб

где R3* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, L представляет собой отщепляемый линкер, RES представляет собой твердую смолу, n представляет собой натуральное число, с аминокислотой формулы XI*

Увеличить масштаб

где Prot**** представляет собой защитную группу, которую можно селективно удалить, не затрагивая остальные присутствующие защитные группы, причем продукт при этом остается на смоле, и R2* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, или с реакционноспособным производным указанной аминокислоты;

где реакционноспособное производное аминокислоты XI* представляет собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры аминокислоты XI*;

где Prot**** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитрофенил)этоксикарбонила.

15. Способ по п.14, где связанную со смолой аминокислоту формулы X получают сочетанием аминокислоты формулы IX*

Увеличить масштаб

где R3* имеет значения, указанные для соединения формулы II в п.1, и Prot*** представляет собой аминозащитную группу, которую можно удалить селективно, не затрагивая остальные присутствующие защитные группы, причем продукт при этом остается на смоле, или реакционноспособного производного указанной аминокислоты формулы IX, с гидроксигруппой, связанной через отщепляемый линкер L, который связан с твердой смолой RES, и удаление указанной защитной группы Prot***;

где реакционноспособное производное аминокислоты IX* представляет собой хлорангидрид, фторангидрид, ангидрид или нитрофениловые эфиры аминокислоты IX*;

где Prot*** выбирают из группы, состоящей из флуоренил-9-илметоксикарбонила (Fmoc); 2-(2' или 4'-пиридил)этоксикарбонила и 2,2-бис-(4'-нитрофенил)этоксикарбонила.

16. Способ по любому из пп.1-15, где указанные символы А1, R2, R3, R5, R6, R7 X и Y или соответствующие незащищенные или защищенные фрагменты R2*, R3*, R5*, R6*, R7*, X* и Y3 выбирают таким образом, что в полученном соединении формулы I или в его соли

A1 представляет собой двухвалентный радикал L-глутамина, связанный через карбонил его α-карбоксигруппы с аминогруппой справа от A1 в формуле I и через его α-аминогруппу с X, или представляет собой 2S-(2-гидрокси-3-фосфоноокси)пропионил;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой изобутил;

R5 представляет собой втор-бутил или бензил;

R6 представляет собой 4-гидроксибензил;

R7 представляет собой изопропил или втор-бутил;

X представляет собой ацетил или изобутирил или отсутствует, если A1 представляет собой 2S-(2-гидрокси-3-фосфоноокси)пропионил;

Y представляет собой метил.

17. Соединение формулы 6

Увеличить масштаб

18. Соединение формулы 7

Увеличить масштаб


наверх