Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025542 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201370211

(22) 

2012.04.03

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61K 49/00
(2006.01)
A61K 51/04
(2006.01)
C07D 491/147
(2006.01)
C12Q 1/00
(2006.01)
G01N 33/58
(2006.01)

(31) 

61/471,322

(32) 

2011.04.04

(33) 

US

(43) 

2014.06.30

(86) 

PCT/CA2012/000285

(87) 

WO 2012/135937 2012.10.11

(71) 

(73) ФАРМАСАЙНС ИНК. (CA)

(72) 

Лоран Алейн, Роуз Янник, Моррис Стивен, Жакит Джеймс (CA)

(74) 

Дементьев В.Н. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы 1

Увеличить масштаб

в которой R1 выбран из алкила, гетероалкила, карбоциклила или гетероциклила;

R1 также выбран из арила или гетероарила, при этом арил и гетероарил могут быть дополнительно замещены группами, выбранными из:

1) галогена;

2) алкокси;

3) амино;

4) -N(Н)С(О)-алкила;

5) -N(H)SO2-арила;

6) -N(H)SO2-гетероарила;

7) -N(H)CON(H)-арила;

8) -N(H)CON(H)-гетероарила;

в которой дополнительно алкил относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;

алкокси относится к алкильной группе, имеющей присоединенный к ней кислород;

карбоциклил относится к неароматическому замещенному или незамещенному кольцу, в котором все атомы являются атомами углерода, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является карбоциклическим;

гетероциклил относится к замещенным или незамещенным неароматическим от 3- до 10-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом меньшей мере одно из колец является гетероциклическим;

арил относится к 5-, 6- и 7-членным одноциклическим замещенным или незамещенным ароматическим группам, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим;

гетероарил относится к замещенным или незамещенным ароматическим от 5- до 7-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим;

при этом замещенная группа может быть замещена заместителем, выбранным из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, карбонила, формила, ацила, тиокарбонила, алкоксила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидина, имина, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, гетероциклила, аралкила, арила или гетероарила.

2. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1, где R1 выбран из:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

5. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 2, 18, 24, 25, 31, 32, 60 и 61.

6. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 26, 29, 34, 37, 40, 49 и 51.

7. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 14, 16, 17, 20, 21, 23, 30, 33, 36, 39, 41, 44, 45, 46, 47, 50, 55, 57, 58, 59, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 72 и 73.

8. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 11, 13, 19, 27, 28, 35, 43, 48, 54, 56 и 74.

9. Фармацевтическая композиция для модулирования киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

10. Способ модулирования функции протеинкиназы, включающий введение соединения по любому из пп.1-8 или фармацевтической композиции по п.9 пациенту.

11. Способ по п.10, в котором функция протеинкиназы представляет собой функцию киназы, выбранной из PDGFR, FGFR, VEGFR.

12. Способ по п.11, в котором киназа представляет собой cFMS, Flt3, KDR, FGFR1 или Tie2.

13. Способ по любому из пп.10-12, в котором пациент страдает раком, артритом, миелопролиферативными заболеваниями, гипертрофией сердца, фиброзом легких, фиброзом печени, атеросклерозом, рестенозом, гломерулонефритом, псориазом, волчанкой, рассеянным склерозом, макулярной дегенерацией, астмой или реактивным синовитом.

14. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве ингибитора протеинкиназы.

15. Применение по п.14, в котором протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из PDGFR, FGFR и VEGFR.

16. Применение по п.14, в котором протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из cFMS, Flt3, KDR, FGFR1 и Tie2.

17. Применение по любому из пп.13-16, в котором ингибитор протеинкиназы используют в лечении рака, артрита, миелопролиферативных заболеваний, гипертрофии сердца, фиброза легких, фиброза печени, атеросклероза, рестеноза, гломерулонефрита, псориаза, волчанки, рассеянного склероза, макулярной дегенерации, астмы или реактивного синовита.

18. Способ модулирования функции протеинкиназы ex vivo, включающий приведение в контакт клетки с соединением по любому из пп.1-8 в количестве, достаточном для модулирования функции протеинкиназы, модулируя таким образом активность и сигнализацию протеинкиназы.

19. Способ получения соединения формулы i-e, включающий стадии:

а) алкилирование R1NH2 бромацетонитрилом для получения промежуточного соединения i-a

Увеличить масштаб

b) конденсация i-a с

Увеличить масштаб

в присутствии кислоты для получения промежуточного соединения i-c

Увеличить масштаб

с) обработка промежуточного соединения i-c основанием для получения промежуточного соединения i-d

Увеличить масштаб

d) обработка промежуточного соединения i-d формамидинацетатом в спирте для получения соединения формулы i-e

Увеличить масштаб

при этом R1 выбран из алкила, гетероалкила, карбоциклила или гетероциклила;

R1 также выбран из арила или гетероарила, при этом арил и гетероарил могут быть дополнительно замещены группами, выбранными из:

1) галогена;

2) алкокси;

3) амино;

4) -N(Н)С(О)-алкила;

5) -N(H)SO2-арила;

6) -N(H)SO2-гетероарила;

7) -N(H)CON(H)-арила;

8) -N(H)CON(H)-гетероарила;

X выбран из CH2, О;

где дополнительно

алкил относится к замещенным или незамещенным углеводородным группам;

алкокси относится к алкильной группе, имеющей присоединенный к ней кислород;

карбоциклил относится к неароматическому замещенному или незамещенному кольцу, в котором все атомы являются атомами углерода, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является карбоциклическим;

гетероциклил относится к замещенным или незамещенным неароматическим от 3- до 10-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом меньшей мере одно из колец является гетероциклическим;

арил относится к 5-, 6- и 7-членным одноциклическим замещенным или незамещенным ароматическим группам, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим;

гетероарил относится к замещенным или незамещенным ароматическим от 5- до 7-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим.


наверх