Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025533 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201201525

(22) 

2011.05.06

(51) 

C07D 223/16 (2006.01)

(31) 

P1000245

(32) 

2010.05.07

(33) 

HU

(43) 

2013.04.30

(86) 

PCT/HU2011/000044

(87) 

WO 2011/138625 2011.11.10

(71) 

(73) РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)

(72) 

Уйвари Виктор, Боди Йожеф, Фараго Янош, Сёке Каталин, Фаигль Ференц, Немет Золтан, Темешвари Кристина, Кишш Роберт, Матравёльдьи Бела, Кашшай Ференцне, Киш-Бартош Доротья (HU)

(74) 

Трошина Л.Ю. (RU)

(54) 

ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЛЕЙ ИВАБРАДИНА

(57) 1. Способ синтеза солей ивабрадина формулы (I)

Увеличить масштаб

химическое название которых соли 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1.3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (HQ=HCl, HBr, HI, HNO3, HClO4, (СООН)2), отличающийся тем, что

а) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II)

Увеличить масштаб

циклизуют с алкиламидом щелочного металла формулы M-NR4R5 (когда R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой С14 линейную или разветвленную алкильную группу; или когда R5 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой С14 линейную или разветвленную алкильную группу; или оба R4 и R5 представляют собой С14 линейную или разветвленную алкильную группу), и

b) гидролизуют полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III)

Увеличить масштаб

с) полученную 3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV)

Увеличить масштаб

расщепляют хиральным основанием R1R2R3N*, где R1, R2 и R3 представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С14 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно; хиральное основание R1R2R3N может также быть природным алкалоидом или их смесью, его производным или смесью производных,

d) из полученной кристаллической диастереомерной соли формулы (Vb)

Увеличить масштаб

высвобождают карбоновую кислоту формулы (VIb),

е) или, если кристаллизуется диастереомерная соль формулы (Va)

Увеличить масштаб

то энантиомер карбоновой кислоты формулы (VIb) получают из фильтрата,

f) in situ формируют соответствующий ацилхлорид из (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) и без выделения вводят в реакцию с метиламином

Увеличить масштаб

g) полученный метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают

Увеличить масштаб

h) и выделяют ((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII)

Увеличить масштаб

и вводят его в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропаном формулы (IX)

Увеличить масштаб

i) и полученный 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (X)

Увеличить масштаб

выделяют в виде кислотно-аддитивной соли общей формулы HQ и очищают перекристаллизацией, и

высвобождают свободное основание из соли 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X),

j) свободное основание подвергают каталитическому гидрированию, после чего выделяют соль ивабрадина формулы (I) (HQ представляет собой хлороводород, бромоводород, иодоводород, щавелевую кислоту, азотную кислоту и перхлорную кислоту),

полученную соль ивабрадина формулы (I) при необходимости очищают перекристаллизацией.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиламида щелочного металла применяют диизопропиламид лития.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют 0.2-1.2 экв. хирального основания R1R2R3N к рацемической кислоте формулы (IV).

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакции применяют 0.4-0.6 экв. хирального основания R1R2R3N.

5. Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV), отличающийся тем, что смесь (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIa) и (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) подвергают рацемизации.

6. Соль формулы (Vb) (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином.

7. Соль формулы (Vb) (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с (S)-(-)-1-нафтил-этиламином.

8. 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она оксалат формулы (X), (HQ=(COOH)2).

9. 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она нитрат формулы (X), (HQ=HNO3).

10. Форма I кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO3), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:

углы отражения в XRPD около 5.2; 7.7; 16.1; 17.5; 18.5 и 23.2 °2q;

полосы поглощения в ИК-спектре около 2917; 1656; 1522; 1303; 1219 и 1104 см-1;

полосы поглощения в Раман-спектре около 2918: 1607; 1589; 1318; 1040 и 699 см-1.

11. Форма II кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO3), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:

углы отражения в XRPD около 14.3; 17.7; 22.0; 22.3; 22.9 и 25.6 °2q;

полосы поглощения в ИК-спектре около 2908; 1613; 1522: 1347; 1224 и 1060 см-1;

полосы поглощения в Раман-спектре около 3016; 2908; 1609; 1591; 1313 и 1043 см-1.

12. Кристаллическая соль ивабрадина гидроиодид формулы (I) (HQ=HI), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:

углы отражения в XRPD около 5.0; 14.4; 17 5; 17.8; 18.5 и 22.8 °2q;

полосы поглощения в ИК-спектре около 2922; 2724; 1660; 1521; 1218 и 1105 см-1;

полосы поглощения в Раман-спектре около 2956; 2923; 1606; 1589; 1319 и 699 см-1.

13. Кристаллическая соль ивабрадина перхлорат формулы (I) (HQ=HClO4), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих аналитических характеристик для твердого тела:

углы отражения в XRPD около 5.1; 14.1; 15.4; 21.1; 21.9 и 22.4 °2q;

полосы поглощения в ИК-спектре около 2919; 2833; 1657; 1521; 1002 и 625 см-1;

полосы поглощения в Раман-спектре около 2935; 2919; 1606; 1430; 1319 и 930 см-1.


наверх