Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025526 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201391644

(22) 

2012.05.07

(51) 

C07D 311/94 (2006.01)
C07D 405/02
(2006.01)
C07D 491/048
(2006.01)
C07D 493/04
(2006.01)
A61K 31/352
(2006.01)
A61K 31/335
(2006.01)
A61K 31/4355
(2006.01)
A61K 31/397
(2006.01)
A61K 31/4025
(2006.01)
A61P 3/04
(2006.01)

(31) 

61/483,257; 61/559,856

(32) 

2011.05.06; 2011.11.15

(33) 

US

(43) 

2014.11.28

(86) 

PCT/US2012/036789

(87) 

WO 2012/154676 2012.11.15

(71) 

(73) ЗАФДЖЕН ИНК. (US)

(72) 

Крамп Сюзан Мэри, Дайк Хейзел Джоан, Паллин Томас Дэвид (GB), Захлер Роберт (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ЧАСТИЧНО НАСЫЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Трициклическое соединение, представленное формулой II

Увеличить масштаб

где кольцо В2 представляет собой 3-6-членное насыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или более атомами фтора у любого из доступных атомов углерода;

D2 представляет собой 5-7-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, содержащее гетероатомы кислорода или азота;

где кольцо В2 конденсировано с D2, так что два атома, общие для В2 и D2, являются атомами углерода;

X2 представляет +-W2-C(RD5RD6)-*, где + и * указывают точки присоединения X2, как показано в формуле II;

Y выбран из группы, состоящей из связи, *-О-СН2# и *-О-СН2-СН2-#; где * и # указывают точки присоединения Y, как показано в формуле II;

W2 выбран из группы, состоящей из О или N(RN2);

А представляет собой фенил;

RB1 и RB2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, ОН, CN, С1-2алкокси или C1-3алкила; где C1-3алкил и С1-2алкокси необязательно замещены группой, выбранной из ОН, С1-2алкокси, CN, или одним или более атомами фтора;

RA1 выбран, независимо для каждого случая, из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-4алкила или C1-3алкокси; где С1-4алкил или С1-3алкокси необязательно замещен одним или более атомами фтора;

n равен 0, 1 или 2;

RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, R1RJN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rg, и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -NH, то этот азот может быть необязательно замещен одной или более группами Rh; или

RA2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, C1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-S(O)w- (где w равен 0, 1 или 2), С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-SO2-, C1-6алкил-SO2-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-С1-6алкил-, C1-6ал­кил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6цик­лоалкил, C1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-SO2-, C1-6алкил-SO2-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra1-6алкил-, С1-6ал­кил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил может быть необязательно замещен Rp, фенилом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероафил-(NRa)-, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; и где указанный гетероарил или фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rf; и где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rg; и где если указанный гетероциклил содержит фрагмент -NH, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами Rh;

RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси могут быть необязательно замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или более атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);

RN2 выбран из группы, состоящей из водорода или С1-4алкила;

Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила; где C1-3ал­кил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;

или Ra и Rb, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;

Rf независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, C1-6алкила, С3-6цикло­алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w- (где w равен 0, 1 или 2), C1-6алкил­карбонил-N(Ra)- и C1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Rp;

Rg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алке­нила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, C1-6алкил-S(O)w- (где w равен 0, 1 или 2), C1-6алкилкар­бонил-N(Ra)- и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, C1-6ал­кокси, C1-6алкил-S(O)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Rp;

Rh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(O)2-, C1-6алкоксикарбонил-, R1RJN-карбонил- и R1RJN-SO2-; где C1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкоксикарбонил- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Rp;

R1 и RJ независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6цикло­алкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; причем С1-4алкил и С3-6циклоалкил могут быть необя­зательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и C1-3алкокси, где гетероциклил и гетероциклилкарбонил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6цик­лоалкила, С1-6алкокси, гало-С1-6-алкила, гидроксил-С1-6-алкила, RaRbN-C1-6алкила- и С1-6алкоксиС1-6ал­киловой группы; и если указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит фрагмент -NH, то указанный атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами C1-6алкила, С3-6ал­кенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(О)2- и C1-6-алкилкарбонила; или R1 и RJ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; причем указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, C1-6ал­кокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-; где указанный C1-6алкил или C1-6алкокси может быть необязательно замещен фтором, гидроксилом или циано; и указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома азота одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила и RaRbN-карбонил-; указанный С1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;

Rp независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6ал­кокси, R1RJN-, R1RJN-карбонил-, R1RJN-SO2- и R1RJN-карбонил-N(Ra)-;

где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную кольцевую структуру, включая мостиковые или конденсированные кольца, структуры которых содержат от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;

где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую 5-6-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;

и его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

2. Трициклическое соединение по п.1, отличающееся тем, что RD5 и RD6 независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, фтора, циано и С1-2алкила.

3. Трициклическое соединение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что RD5 и RD6 представляют собой водород.

4. Трициклическое соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что RB1 выбирают из группы, состоящей из Н, F и С1-2алкила.

5. Трициклическое соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Y представляет собой связь.

6. Трициклическое соединение по п.1, представленное формулами

Увеличить масштаб

7. Трициклическое соединение по п.6, отличающееся тем, что RA1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-2алкила и С1-2алкокси; причем С1-2алкил может быть необязательно замещен одним или более атомами фтора.

8. Трициклическое соединение по любому из пп.6-7, отличающееся тем, что RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, R1RJN, гетероциклила, C1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6циклоалкила, C1-6алкокси; причем указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более группами Rg; и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -NH, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами Rh; указанный C1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6циклоалкил и C1-6алкокси может быть необязательно замещен одной или более группами Rp.

9. Трициклическое соединение по любому из пп.6-8, отличающееся тем, что RA2 выбран из группы, состоящей из 3-(N,N-диэтиламино)пропила, 3-(пирролидин-1-ил)пропила, (Z)-3-(N,N-диэтиламино)проп-1-енила, (Z)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енила и (Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енила.

10. Трициклическое соединение, представленное формулой IV

Увеличить масштаб

где D2 представляет собой 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома кислород;

X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6)-*, где + и * указывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;

W2 представляет собой О;

W3 выбран из группы, состоящей из О или N(RN3);

RB1 выбран из группы, состоящей из Н, F, ОН, CN, С1-2алкокси или C1-3алкила; где C1-3алкил и С1-2алкокси необязательно замещены группой, выбранной из ОН, C1-2алкокси, CN или одним или более атомами фтора;

RA1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-4алкила или C1-3алкокси; где С1-4алкил или С1-3алкокси необязательно замещен одним или более атомами фтора;

n равен 0, 1 или 2;

RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, R1RJN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rg, и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -NH, то этот азот может быть необязательно замещен одной или более группами Rh; или

RA2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, C1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-S(O)w- (где w равен 0, 1 или 2), C1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-SO2-, С1-6алкил-SO2-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-С1-6алкил-, С1-6ал­кил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил-; где C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6цикло­алкил, С1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-S(О)w-, C1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-SO2-, C1-6алкил-SO2-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra1-6алкил-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил могут быть необязательно замещены Rp, фенилом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(NRa)-, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; где указанный гетероарил или фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rf и указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rg; и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -NH, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами Rh;

RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси могут быть необязательно замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или более атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);

Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; где C1-3ал­кил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;

или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;

Rf независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, C1-6алкила, С3-6цикло­алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, C1-6алкил-S(O)w- (где w равен 0, 1 или 2), C1-6алкилкар­бонил-N(Ra)- и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6ал­кокси, C1-6алкил-S(O)w-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Rp;

Rg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, C1-6алкила, С2-6алке­нила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, C1-6алкокси, C1-6алкил-S(O)w- (где w равен 0, 1 или 2), С1-6алкилкарбо­нил-N(Ra)- и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, C1-6алкок­си, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Rp;

Rh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, R1RJN-карбонил- и R1RJN-SO2-; где C1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил-S(О)2-, C1-6алкоксикарбонил- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Rp;

R1 и RJ независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоал­кила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; причем С1-4алкил и С3-6циклоалкил могут быть необя­зательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и C1-3алкокси, гетероциклил и гетероциклилкарбонил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, галоС1-6алкила, гидроксилС1-6алкила, RaRbN-C1-6алкила- и С1-6-алкоксиС1-6алкиловой группы; и если указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит фрагмент -NH, то указанный атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами C1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(О)2- и C1-6-алкилкарбонила; или R1 и RJ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; причем указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, C1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-; где указанный C1-6алкил или С1-6алкокси может быть необязательно замещен фтором, гидроксилом или циано; указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома азота одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и RaRbN-карбонил-; и указанный С1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;

Rp независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6алкок­си, R1RJN-, R1RJN-карбонил-, R1RJN-SO2- и R1RJN-карбонил-N(Ra)-;

где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную кольцевую структуру, включая мостиковые или конденсированные кольца, структуры которых содержат от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;

где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую 5-6-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;

и его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

11. Трициклическое соединение по п.10, отличающееся тем, что RA1 выбран из водорода или фтора.

12. Трициклическое соединение по любому из пп.10-11, отличающееся тем, что RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, R1RJN, гетероциклила, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6циклоалкила, C1-6алкокси; причем указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более группами Rg; и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -NH, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами Rh; указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6циклоалкил и C1-6алкокси может быть необязательно замещен одной или более группами Rp.

13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

цис-(3aRS,9bRS)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;

цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;

цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;

цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;

цис-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;

цис-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;

7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатной соли;

7-(бензолсульфониламино)-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатной соли;

цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7b-метил-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7b-метил-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагид­роциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагид­роциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-диметиламино-пропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(5-диметиламинопентиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагид­роциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфонилами­но}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфонилами­но}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1-ил)пропил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобутил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с] хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-этил-пирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-этилпирролидин-3-ил)-N-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфонил­амино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-этилпирролидин-3-ил)-N-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфонил­амино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[(l-этилазетидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопро­па[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбензолсульфо­ниламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбензолсульфо­ниламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-иламино)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроцик­лопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-гетра­гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагид­роциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-илоксимегил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло­пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро­циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;

и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.

14. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности MetAP2, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена в виде однократной дозы.

16. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена для перорального введения.

17. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена для внутривенного или подкожного введения.


наверх