Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2017

  

(11) 

025520 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201171454

(22) 

2010.05.21

(51) 

A61P 35/00 (2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
C07D 487/04
(2006.01)

(31) 

61/180,622; 61/225,092

(32) 

2009.05.22; 2009.07.13

(33) 

US

(43) 

2012.06.29

(86) 

PCT/US2010/035783

(87) 

WO 2010/135650 2010.11.25

(71) 

(73) ИНСАЙТ ХОЛДИНГС КОРПОРЕЙШН (US)

(72) 

Роджерс Джеймс Д., Шепард Стейси, Арванитис Аргириос Г., Ван Хайшэн, Сторейс Льюис, Фолмер Беверли, Шао Лисинь, Чжу Вэньюй, Гленн Джозеф П. (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИ­РИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, где

X является циано или фтором;

Y является СН или N;

Z является водородом или фтором;

Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-b]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридиновое кольцо, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридиновое кольцо, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,3-b]пиридиновое кольцо, оксазоло[4,5-b]пиридиновое кольцо, S-оксо-3,4-дигидропиразиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, тиено[3,2-b]пиридиновое кольцо, тиено[2,3-c]пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, тиазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, тиено[2,3-b]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Н-циклопен­та[b]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-c]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, S-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-c]пиридиновое кольцо, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, тиено[3,2-c]пиридиновое кольцо и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-6 алкил, C1-6 галоалкил, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)NReRf, -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NReRf и -NRcC(=O)Rd; и

каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из группы, включающей Н, С1-6 алкил, C1-6 галоалкил, С3-7 циклоалкил, C2-7 гетероциклоалкил, фенил и C1-7 гетероарил, где каждый гетероциклоалкил или гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и

при условии, что валентность каждого атома в группах, которые могут быть замещены, не превышена.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Y является N.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Y является СН.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что X является циано.

5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что X является фтором.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Z является водородом.

7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Z является фтором.

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Ar является фенилом, который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами.

9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-b]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридиновое кольцо, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридиновое кольцо, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо и хиноксалиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами.

10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-мл, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами.

11. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил, тиено[2,3-c]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил, тиено[2,3-b]пиридин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил, фуро[3,2-c]пиридин-6-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, тиено[3,2-c]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-6-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами.

12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что каждый R1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.

13. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, C1-6 алкила и C1-6 галоалкила.

14. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н и C1-6 алкила.

15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что

X является циано или фтором;

Y является СН или N;

Z является водородом или фтором;

Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-c]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил;

каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-6 алкил, С1-6 галоалкил, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb и -NReRf; и

каждый Ra, Rb, Re и Rf независимо выбран из Н и С1-6 алкила.

16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что

X является циано или фтором;

Y является СН или N;

Z является водородом или фтором;

Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хиноли н-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-6 алкил, C1-6 галоалкил, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb и -NReRf; и

каждый Ra, Rb, Re и Rf независимо выбран из Н и метила.

17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что

X является циано или фтором;

Y является СН или N;

Z является водородом или фтором;

Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил, тиено[2,3-c]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил, тиено[2,3-b]пиридин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил, фуро[3,2-с]пиридин-6-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-c]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-c]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-c]пиридин-6-ил, тиено[3,2-с]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-6 алкил, C1-6 галоалкил, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb и -NReRf; и

каждый Ra, Rb, Re и Rf независимо выбран из Н и C1-6 алкила.

18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что

X является циано или фтором;

Y является СН или N;

Z является водородом или фтором;

Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-c]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.

19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что

X является циано или фтором;

Y является СН или N;

Z является водородом или фтором;

Ar выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидро­тиено[2,3-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил, тиено[2,3-c]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил, тиено[2,3-b]пиридин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил, фуро[3,2-c]пиридин-6-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, S-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-c]пиридин-6-ил, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, тиено[3,2-c]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.

20. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Ia

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

21. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Ib

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

22. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Ic

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

23. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Id

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

24. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Ie

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

25. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы If

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

26. Соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Ar может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1 группами.

27. Соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Ar может быть замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1 группами.

28. Соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Ar может быть замещен 1 или 2 независимо выбранными R1 группами.

29. Соединение, выбранное из группы, включающей

3-[1-(6-хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[4-(диметиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[4-(изопропиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(1-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(1-[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(6-метил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(6-фтор[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]пропаннитрил;

3-[1-(7-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(4-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(7-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(5,7-дифтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидкн-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(3-фтор-1-[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пири­мидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пири­мидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(метилтио)бензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил;

3-[1-(8-хлорхинолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(8-хлорхиназолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(6-хлор-1-оксидопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(8-фторхиназолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(5-бром-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

2-хлор-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фтало­нитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)никотинонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонит­рил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилбензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-фторбензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метоксибензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(трифторметил)бензонитрил;

2-бром-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3-фтор­бензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изофтало­нитрил;

6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дифторбензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3,5,6-трифторбензонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотино­нитрил;

3-хлор-5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,5,6-трифторизоникотинонитрил;

3-{1-[3-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(3,5,6-трифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]пропаннитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил;

2-хлор-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил;

2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]окса­золо[5,4-b]пиридин;

2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)оксазоло[5,4-b]пиридин и

3-[1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил,

или их фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

30. Соединение, выбранное из группы, включающей

5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-карбонитрил;

5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-гидрокситиофен-3-карбонитрил;

4-бром-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил;

4-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил;

2-(3-{2-ииано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил;

2-(3-{(1R)-2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил;

4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбонитрил;

5-(3-{2-фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил;

4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;

3-[1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(5,6-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[6-хлор-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пири­мидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;

N-(2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)формамид;

3-{1-[6-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метоксиметил)никотинонитрил;

4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-метоксипиримидин-5-карбонитрил;

3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(6-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;

2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

3-{1-[3,5-дифтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-илпирролидин-3-ил]пропаннитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(дифторметил)никотинонитрил;

3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;

3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(3-амино-6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;

4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

6-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрил;

2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрил;

2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-метилникотинонитрил;

4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрил;

2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил)бензонитрил;

2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-(метоксиметил)бензонитрил;

4-(3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

2-(3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)никотино­нитрил;

3-(3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;

4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

3-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил;

2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотино­нитрил;

4-(1-{1-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-2-фторэтил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;

2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрил;

3-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фтало­нитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодникотинонитрил;

2-хлор-4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил;

4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрил;

3-[1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

5-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилсульфонил)никотинонитрил;

3-{1-[3,5-дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(1-{3,5-дифтор-6-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

4-[1-(1-{1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин;

3-{1-[3-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[2,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-фторэтил)никотинонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(метоксиметил)пиразин-2-карбонитрил;

6-бром-3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этинилпиразин-2-карбонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этилпиразин-2-карбонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрил;

3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрил;

3-фтор-5-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил;

3-{1-[2-(этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;

5-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил;

3-[1-(2-маркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

N-[4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилсульфонамид;

4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N-метилпиридин-2-карбоксамид;

4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N,N-диметилпиридин-2-карбоксамид;

4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N-фенилпиридин-2-карбоксамид;

3-[1-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(1-тиено[2,3-b]пиридин-6-илпирролидин-3-ил)пропаннитрил;

3-[1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(7-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(7-бром-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил;

3-[1-(7-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-[1-(7-метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-этоксибензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;

3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-(дифторметокси)бензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;

3-[1-(4-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,3-бензоксазол-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;

6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбонитрил;

6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбонитрил;

6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид;

6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид;

6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;

6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;

6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-c]пиридин-7-карбонитрил;

6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-c]пиридин-7-карбонитрил;

6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбонитрил и

6-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид

или их фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

31. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 6-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-2-хлор-5-фторникотинонитрилом или его фармацевтически приемлемой солью или N-оксидом.

32. Соль, выбранная из соли трифторуксусной кислоты и соли фосфорной кислоты соединения по п.31.

33. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.

34. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (R)-3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.

35. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (S)-3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.

36. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.

37. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности янус-киназ JAK1, включающая терапевтически эффективное количество соединения, фармацевтически приемлемой соли или N-оксида по любому из пп.1-31, соли по п.32 или соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.33-36 и фармацевтически приемлемый носитель.

38. Способ ингибирования активности янус-киназ JAK1, включающий контактирование JAK1 с соединением, фармацевтически приемлемой солью или N-оксидом по любому из пп.1-31, солью по п.32 или соединением или фармацевтически приемлемой солью по любому из пп.33-36.

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид является селективным в отношении JAK1 по сравнению с JAK2.

40. Способ лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или кахексии у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или N-оксида по любому из пп.1-31, соли по п.32 или соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.33-36.

41. Способ по п.40, отличающийся тем, что аутоиммунным заболеванием является заболевание кожи или ревматоидный артрит.

42. Способ по п.40, отличающийся тем, что аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.

43. Способ по п.40, отличающийся тем, что аутоиммунным заболеванием является заболевание кожи.

44. Способ по п.41 или 43, отличающийся тем, что заболеванием кожи является псориаз.

45. Способ по п.40, отличающийся тем, что раком является твердая опухоль.

46. Способ по п.40, отличающийся тем, что рак является раком молочной железы, болезнью Кастельмана или раком поджелудочной железы.

47. Способ по п.40, отличающийся тем, что рак является лимфомой, лейкемией или множественной миеломой.

48. Способ по п.40, отличающийся тем, что миелопролиферативное расстройство (МПР) является истинной полицитемией (ИП), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ), хронической миелогенной лейкемией (ХМЛ), хронической миеломоноцитной лейкемией (ХММЛ), острой миелогенной лейкемией (ОМЛ) или острей лимфобластной лейкемией (ОЛЛ).


наверх