Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023970 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201490342

(22) 

2012.07.25

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/416
(2006.01)
A61P 5/26
(2006.01)

(31) 

2140/DEL/2011

(32) 

2011.07.27

(33) 

IN

(43) 

2014.06.30

(86) 

PCT/IB2012/053795

(87) 

WO 2013/014627 2013.01.31

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Бок Марк Гари, Лагу Бхарат (US), Пандит Четан, Сасмал Санджита (IN), Улльрих Томас (CH)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АНДРОГЕНА

(57) 1. Соединение формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой С13алкил;

R2 представляет собой галоген;

R3 представляет собой циано;

R4 выбран из гидрокси, С13алкила, галоген-С13алкила, C13алкокси, галоген-С13алкокси, С13алкокси-С13алкокси, С36циклоалкил-С13алкокси; или R4 выбран из группы (=O), (=S) или (=N(R8));

R5 выбран из водорода, галогена, гидрокси, C13алкила, галоген-С13алкила, С13алкокси, галоген-С13алкокси;

R6 выбран из водорода, галогена, гидрокси, C13алкила, галоген-С13алкила, С13алкокси, галоген-С13алкокси;

R7 выбран из водорода, галогена, галоген-С13алкила;

или R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=O)-;

R8 представляет собой водород или гидрокси;

при условии, что R5, R6 и R7 не являются все водородом.

2. Соединение формулы (Ia) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1, где R5 не является водородом.

3. Соединение формулы (Ib) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли

Увеличить масштаб

где Rl, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1, где R5 не является водородом.

4. Соединение формулы (Ic) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1, где R6 не является водородом.

5. Соединение формулы (Id) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1, где R6 не является водородом.

6. Соединение по любому из пп.1-5 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой метил; R2 представляет собой хлор; R3 представляет собой циано.

7. Соединение по любому из пп.1-6 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где R4 выбран из гидрокси, C13алкокси.

8. Соединение по любому из пп.1-7 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где R5, если присутствует, выбран из галогена, гидрокси.

9. Соединение по любому из пп.1-8 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где R6, если присутствует, выбран из галогена, гидрокси.

10. Соединение по любому из пп.1-9 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где R7, если присутствует, является водородом.

11. Соединение по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из

2-хлор-4-(4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(3,4-дигидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-(3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(4-гидрокси-3-изопропокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(3-метокси-5-оксо-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-(3,5-дигидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-(5-гидрокси-3-метокси-5-(трифторметил)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-(5-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-(5,5-дифтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(3-(2-фторэтокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(3-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(5-йод-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-(3,4-диметокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-(4-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-(4-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензо­нитрила;

2-хлор-4-(4-фтор-3-(2-фторэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбен­зонитрила и

2-хлор-4-(5,5-дифтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила.

12. Соединение по п.11 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из

2-хлор-4-((3S,3aS,4S)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-((3S,3aS,4R)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метил­бензонитрила;

2-хлор-4-((3S,3aS,4S)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбен­зонитрила;

2-хлор-4-((3S,3aS,4R)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбен­зонитрила;

2-хлор-4-((3S,3aR,4R)-4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензо­нитрила;

2-хлор-4-((3S,3aR,4S)-4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензо­нитрила;

2-хлор-4-((3S,3aS)-5,5-дифтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензо­нитрила,-

2-хлор-4-((3S,3aS,5S)-5-йод-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензо­нитрила;

2-хлор-4-((3S,3aS,4S)-3,4-диметокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензо­нитрила;

2-хлор-4-((3S,3aS,4S)-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-((3S,3aR,4R)-4-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;

2-хлор-4-((3S,3aR,4R)-4-фтор-3-(2-фторэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пира­зол-2-ил)-3-метилбензонитрила и

2-хлор-4-((3S,3aS)-5,5-дифтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

14. Применение соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена.

15. Применение соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике мышечной потери, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке.

16. Способ лечения расстройства или заболевания, выбранного из мышечной потери, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.


наверх