Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023950 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201391509

(22) 

2012.04.11

(51) 

C07D 305/14 (2006.01)
A61K 31/337
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

61/474,572; 61/517,954; 61/486,894; 61/598,473; 61/607,875

(32) 

2011.04.12; 2011.04.27; 2011.05.17; 2012.02.14; 2012.03.07

(33) 

US

(43) 

2014.03.31

(86) 

PCT/US2012/033061

(87) 

WO 2012/142117 2012.10.18

(71) 

(73) ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНТЕРНЭШНЛ ГМБХ (CH)

(72) 

Симо Ондрей (SK), Враспир Павел, Голас Томаш, Егоров Александр, Габриэл Роман (CZ)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ТВЕРДОФАЗНЫЕ ФОРМЫ КАБАЗИТАКСЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) 1. Форма III кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 2-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 14,8, 2,8, -61,7, -99,6 и -101,6 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного 13С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 27-29; и их сочетаний.

2. Кристаллический кабазитаксел по п.1, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ± 0,2 м.д. и также 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 48,4, 8,5, 4,2 и -109,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

3. Форма III кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 2-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 9,0, 10,3, 13,3 и 13,6 градусов угла рассеяния (два тета) ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 9; спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ± 0,2 м.д., равные 14,8, 2,8, -61,7, -99,6 и -101,6 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного 13С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 27-29; и их сочетаний.

4. Кристаллический кабазитаксел по п.3, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 9,0, 10,3, 13,3 и 13,6 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния, и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 7,9, 12,9, 15,2, 15,3 и 19,5 градусов угла рассеяния ± 0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ± 0,2 м.д. и также 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 48,4, 8,5, 4,2 и -109,6 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу, как показано на фиг. 10; пика плавления DSC при приблизительно 166,0±4°C или при 166,0°C и начала плавления DSC при приблизительно 149±4°C или 148,8°C; термограммы термогравиметрического анализа (TGA), по существу, как показано на фиг. 11; содержания остаточного 2-пропанола 7,0±1,5% мас./мас., предпочтительно приблизительно 7,0% мас./мас., как определено путем газовой хроматографии (GC); и их сочетаний.

5. Форма IV кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват н-бутанола, характеризующаяся данными, выбранными из спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д.±0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2 ± 0,2 м.д., равные 3,2, -64,7, 106,2 и -111,6 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного 13С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 30-32; и их сочетаний.

6. Кристаллический кабазитаксел по п.5, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ± 0,2 м.д. и также 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2 ± 0,2 м.д., равные 48,1, 14,3, 8,7 и -50,7 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

7. Форма IV кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват н-бутанола, характеризующаяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,9, 8,8, 12,9 и 13,5 градусов угла рассеяния ± 0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 12,2 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 12; спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2 ± 0,2 м.д., равные 3,2, -64,7, -106,2 и -111,6 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного 13С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 30-32; и их сочетаний.

8. Кристаллический кабазитаксел по п.7, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,9, 8,8, 12,9 и 13,5 градусов угла рассеяния ± 0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 12,2 градусов угла рассеяния, и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 10,2, 12,6, 19,0, 19,7 и 26,6 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ± 0,2 м.д. и также 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2 ±0,2 м.д., равные 48,1, 14,3, 8,7 и -50,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы DSC, по существу, как показано на фиг. 13; пика плавления DSC при приблизительно 168 ±4°C или 167,9°C и начала плавления DSC при приблизительно 160 ± 4°C или 159,8°C; термограммы TGA, по существу, как показано на фиг. 14; содержания остаточного н-бутанола 8,3 ±2,0% мас./мас., предпочтительно приблизительно 8,3% мас./мас., как определено путем GC; и их сочетаний.

9. Форма V кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 1-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 13 5,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 135,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ± 0,2 м.д., равные 10,4, -54,7, -99,4 и -114,5 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; профиля твердотельного 13С-ЯМР с пиками, по существу, как показано на любой из фиг. 33-35; и их сочетаний.

10. Кристаллический кабазитаксел по п.9, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 135,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ± 0,2 м.д. и также 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пирсом 125,1 ± 0,2 м.д., равные 48,6, 41,1, -45,6 и -51,5 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

11. Форма V кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 1-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,8, 9,0, 10,2, 15,1 и 15,3 градусов угла рассеяния ± 0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 15; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 12; спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м,д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ± 0,2 м.д., равные 48,6, 41,1, -45,6 и -51,5 м.д. ± 0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

12. Кристаллический кабазитаксел по п.11, дополнительно характеризующийсяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,8, 9,0, 10,2, 15,1 и 15,3 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 7,4, 12,9, 13,3, 13.6 и 18,2 градусов угла рассеяния ± 0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного 13С-ЯМР с пиками 135,5, 70,4, 25.7 и 10,6 м.д. ± 0,2 м.д. и также 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ± 0,2 м.д.; спектра твердотельного 13С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ± 0,2 м.д. и контрольным пиком 12 5,1 ± 0,2 м.д., равные 48,6, 41,1, -45,6 и -51,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы DSC, по существу, как показано на фиг. 16; пика плавления DSC при приблизительно 167 ± 4°C или 166,6°C и начала плавления DSC при приблизительно 156±4°C или 156,0°C; термограммы TGA, по существу, как показано на фиг. 17; содержания остаточного 1-пропансла 6,4 ± 1,5% мас./мас., предпочтительно приблизительно 6,4% мас./мас., как определено путем GC; и их сочетаний.

13. Применение кристаллического кабазитаксела по любому из пп.1-12 для приготовления фармацевтической композиции.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая одну или несколько из кристаллических форм кабазитаксела по любому из пп.1-12 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

15. Применение кристаллического кабазитаксела по любому из пп.1-12 для лечения рака предстательной железы.

16. Способ лечения субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.14.


наверх