Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023942 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201290694

(22) 

2011.01.19

(51) 

C07D 401/04 (2006.01)
A61K 31/4439
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

10151805.8

(32) 

2010.01.27

(33) 

EP

(43) 

2013.01.30

(86) 

PCT/EP2011/050654

(87) 

WO 2011/092088 2011.08.04

(71) 

(73) НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. (IT)

(72) 

Пуличи Маурицио, Маркионни Кьяра, Тракванди Габриелла (IT)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИАРИЛПИРАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где m обозначает 1 или 2;

R1 обозначает атом водорода, атом галогена, NR10R11 или неразветвленный или разветвленный (C1-C8)алкил, где

R10 и R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-8-членный гетероциклил, который необязательно содержит один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из S, О, N и NH;

X обозначает-СН или N;

R2 обозначает атом водорода или NR17R18, где

R17 и R18 каждый обозначает атом водорода;

R3, R4, R5 и R6, каждый независимо один от другого, обозначает атом водорода, атом галогена или неразветвленный или разветвленный (С18)алкил;

R7 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более галогеном;

R8 обозначает COR27 или CHR28OCOR29, где

R27 обозначает неразветвленный или разветвленный (С18)алкил или группу OR30, где(C1-C8)алкил необязательно замещен ди(С13)алкиламиногруппой:

R30 обозначает неразветвленный или разветвленный (C1-C8)алкил;

R28 обозначает атом водорода;

R29 обозначает неразветвленный или разветвленный (C18)алкил, группу NR31R32 или фенил, где (С18)алкил необязательно замещен ди(С13)алкиламиногруппой:

R31 и R32, каждый независимо один от другого, обозначает неразветвленный или разветвленный (C18)алкил, необязательно замещенный (С13)алкоксикарбонилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R10 и R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-8-членный гетероциклил;

R27 обозначает неразветвленный или разветвленный (С18)алкил или группу OR30, где(С18)алкил необязательно замещен диметиламиногруппой;

R29 обозначает неразветвленный или разветвленный (С18)алкил, группу NR31R32 или фенил, где (С18)алкил необязательно замещен диметиламиногруппой;

R31 и R32, каждый независимо один от другого, обозначает неразветвленный или разветвленный (С18)алкил, необязательно замещенный CO2Et.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R3, R4, R5 и R6, каждый независимо один от другого, обозначает атом водорода, атом галогена или метил, где значения R9, R12, R13, R15 и R16 определены в п.1.

4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R3 обозначает атом водорода или атом галогена;

R4 обозначает атом водорода;

R5 обозначает атом водорода и

R6 обозначает атом водорода, атом галогена или неразветвленный или разветвленный (С18)алкил.

5. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает водород или фтор.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R3 обозначает водород или фтор;

R4 обозначает атом водорода;

R5 обозначает атом водорода и

R6 обозначает атом водорода, фтор или СН3;

R10 и R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пиперидинил;

R7 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более фтором;

R27 обозначает метил, необязательно замещенный-NMe2; или OR30;

R29 обозначает метил, необязательно замещенный -NMe2; NR31R32; или фенил;

R31 и R32, каждый независимо один от другого, обозначает метил, необязательно замещенный CO2Et.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из

метил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}кар­бамат,

этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}кар­бамат,

пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}кар­бамат,

пропан-2-ил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфе­нил}карбамат,

N-[(2,5-дифторфенил)сульфонил]-N-{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}аце­тамид,

([(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}амино)ме­тилацетат,

этил N-{[([(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфе­нил}амино)метокси]карбонил}-N-метилглицинат,

этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}кар­бамат,

N-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-N-[(2,5-дифторфенил)суль­фонил]ацетамид,

этил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метилфенил}карбамат,

пропил[(2,5-дифторфенил)сульфонил]{3-[1-этил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метилфенил}кар­бамат,

8. Способ лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства RAF, который включает введение нуждающемуся в лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

9. Способ по п.8, где заболевание выбрано из группы, включающей рак и расстройства пролиферации клеток.

10. Способ по п.9, где заболевание представляет собой меланому.

11. In vitro способ ингибирования В-RAF, который включает контактирование указанного рецептора с эффективным количеством соединения формулы (I) по п.1.

12. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства пролиферации клеток, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или разбавитель.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства RAF.

14. Применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве пролекарства, высвобождающего соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и m определены в п.1.

15. Применение соединения формулы (I) по п.14, где пролекарство предназначено для лечения заболевания, вызываемого и/или связанного с нарушением регуляции активности киназ семейства RAF.

16. Применение соединения формулы (I) по п.15, где пролекарство предназначено для лечения рака и расстройств пролиферации клеток.


наверх