Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023935 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201490888

(22) 

2012.10.26

(51) 

C07D 473/16 (2006.01)
C07D 519/00
(2006.01)

(31) 

61/552,746

(32) 

2011.10.28

(33) 

US

(43) 

2014.09.30

(86) 

PCT/IB2012/055929

(87) 

WO 2013/061305 2013.05.02

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Бриар Эмманюэлль, Фюре Паскаль, Лерхнер Андреас, Майер Петер (CH), Радетич Бранко (US), Сэндхэм Дэвид Эндрю (GB), Чжу Яни (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

Увеличить масштаб

в которой

R1 выбран из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

в которой

R19 и R20 независимо означает водород;

R22, в каждом случае независимо, означает фтор, метокси, гидроксиметил или метоксикарбонил;

r равно 1;

R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо означает водород или C1-C3-алкил;

n и p независимо равны 0, 1 или 2;

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 и R17, в каждом случае независимо, означает водород, C1-C3-алкил или гидрокси-С13-алкил; или R11 и R16 вместе образуют этиленовый мостик; или R14 и R15 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, связаны с образованием тетрагидропиранильного кольца; и

Y означает О, CHR23, CR24R25 или NR26, где

R23 означает гидроксил; или R23 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, связаны с образованием конденсированного тетрагидрофуранильного кольца;

R24 и R25 независимо означает водород или галоген; или R24 и R25 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, связаны с образованием тетрагидропиранильного кольца; и

R26 означает С13-алкил или оксетанил;

или соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из следующего перечня соединений:

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-[1,4]оксазепан-4-ил-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-(3-пропилморфолин-4-ил)-9Н-пурин;

8-[8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол;

8-[8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол;

2-(3-этилморфолин-4-ил)-8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-(тетрагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-9Н-пурин;

2-(гексагидрофуро[3,4-с]пиридин-5-ил)-8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-2-(3-изопропилморфолин-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-9Н-пурин;

2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)- 8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-2-(7-окса-1-азаспиро[3.5]нон-1-ил)-9Н-пурин;

{4-[8-(1Н-индол-4-ил)-6-(3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-2-ил]морфолин-2-ил}метанол.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 означает

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 означает

Увеличить масштаб

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 означает

Увеличить масштаб

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо означает водород или метил.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y означает О.

7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y означает CHR23 или CR24R25.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из

2,6-бис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-пиридин-2-ил-9Н-пурина;

2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-[1,4]оксазепан-4-ил-9Н-пурина;

8-[4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-2,6-6ис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

8-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

{4-[2,6-бис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-8-ил]-1Н-индол-6-ил}метанола;

2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-пиридин-2-ил-9Н-пурина;

2,6-бис-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-8-пиридин-2-ил-9Н-пурина;

2,6-диморфолин-4-ил-8-пиридин-2-ил-9Н-пурина;

2,6-бис-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-9Н-пурина;

2,6-бис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-((R)-3-пропилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

8-[8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола;

8-[8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола;

2-((R)-3-этилморфолин-4-ил)-8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-(тетрагидрофуро[3,4-c]пиррол-5-ил)-9Н-пурина;

2-(гексагидрофуро[3,4-с]пиридин-5-ил)-8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-2-((R)-3-изопропилморфолин-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-(4-трифторметилпиперидии-1-ил)-9Н-пурина;

2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-2-(7-окса-1-азаспиро[3.5]нон-1-ил)-9Н-пурина;

{(S)-4-[8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-2-ил]морфолин-2-ил}метанола;

{(R)-4-[8-(1Н-индол-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-2-ил]морфолин-2-ил}метанола;

5-[2,6-бис-((S)-3-метилморфолин-4-ил]-9Н-пурин-8-ил]пиридин-2-иламина;

5-[2,6-бис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-8-ил]пиридин-2-иламина;

5-[2,6-бис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-8-ил]пиримидин-2-иламина;

8-[4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-2,6-бис-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

8-(6-метокси-1Н-индол-4-ил)-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурина;

метилового эфира 4-[2,6-бис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин-8-ил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты и

их фармацевтически приемлемых солей.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,6-бис-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-пиридин-2-ил-9Н-пурин, описывающийся следующей формулой:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-9Н-пурин, описывающийся следующей формулой:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-пиридин-2-ил-9Н-пурин, описывающийся следующей формулой:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,6-бис-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразл-3-ил)-9Н-пурин, описывающийся следующей формулой:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Лекарственное средство для лечения или предупреждения одного или более заболеваний, причем заболевание представляет собой рак, нейродегенеративное нарушение или офтальмологическое заболевание, содержащее соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения рака, нейродегенеративного нарушения или офтальмологического заболевания.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, разбавитель или носитель.

16. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения рака, нейродегенеративного нарушения или офтальмологического заболевания.

17. Фармацевтический набор, содержащий соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и другое противораковое средство.


наверх