Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023927 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201300039

(22) 

2011.06.21

(51) 

A61K 47/48 (2006.01)

(31) 

10166936.4

(32) 

2010.06.22

(33) 

EP

(43) 

2013.05.30

(86) 

PCT/EP2011/060280

(87) 

WO 2011/161075 2011.12.29

(71) 

(73) ДНА ТЕРАПЬЮТИКС; ЭНСТИТЮ КЮРИ; САНТР НАСЬОНАЛЬ ДЕ ЛЯ РЕШЕРШ СЬЕНТИФИК (FR)

(72) 

Сунь Дзиань-Шен, Дютреи Мари, Канз Мария (FR)

(74) 

Агуреев А.П. (RU)

(54) 

ОПТИМИЗИРОВАННАЯ С ПОМОЩЬЮ ЭНДОСОМОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ СИСТЕМА ДОСТАВКИ in vivo КОНЪЮГАТОВ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ

(57) 1. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгированную молекулу нуклеиновой кислоты, имеющую по меньшей мере один свободный конец и двухцепочечный участок ДНК, состоящий из 20-200 п.о. менее чем с 80% идентичностью последовательности к любому гену в геноме человека, при этом указанная молекула нуклеиновой кислоты является ковалентно связанной с молекулой, способствующей эндоцитозу, выбранной из липофильной молекулы или лиганда, который нацелен на клеточный рецептор, опосредующий эндоцитоз, и хинолиновое эндосомолитическое средство, где конъюгированная молекула нуклеиновой кислоты имеет одну из следующих формул:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где не подчеркнутый нуклеотид относится к нуклеотиду, имеющему или не имеющему фосфортиоатный или метилфосфонатный остов;

связанный L' выбирают из группы, состоящей из гексаэтиленгликоля, тетрадезокситимидилата (Т4) и 2,19-бис-(фосфор)-8-гидразо-1-гидрокси-4-окса-9-оксононадекана;

m является 1;

L представляет собой карбоксамидоолигоэтиленгликоль;

C выбирают из группы, состоящей из одно- или двухцепочечной жирной кислоты, такой как октодецил и диолеоил, токоферола, фолатов или фолиевой кислоты, холестерина, сахара, такого как галактоза и манноза и их олигосахарида, пептида, такого как RGD и бомбезин, и белка, такого как интегрин, предпочтительно из диолеоила, октадецила, фолиевой кислоты и холестерина, более предпочтительным является холестерин.

2. Продукт, содержащий конъюгированную молекулу нуклеиновой кислоты, описанную в п.1, при этом указанная молекула нуклеиновой кислоты является ковалентно связанной с молекулой, способствующей эндоцитозу, выбранной из липофильной молекулы или лиганда, который нацелен на клеточный рецептор, опосредующий эндоцитоз, и хинолиновое эндосомолитическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, совместного или последовательного использования.

3. Продукт по п.2, в котором хинолиновое эндосомолитическое средство вводится до и/или одновременно с конъюгированной молекулой нуклеиновой кислоты.

4. Продукт по п.2 или 3, в котором хинолиновое эндосомолитическое средство вводится в качестве предварительной обработки по меньшей мере за одну неделю пероральным путем, а затем вводятся конъюгированная молекула нуклеиновой кислоты и хинолиновое эндосомолитическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования.

5. Композиция или продукт по любому из пп.1-4, которые дополнительно содержат повреждающее ДНК противоопухолевое средство.

6. Композиция или продукт по любому из пп.1-5, в которых хинолиновое эндосомолитическое средство представляет собой хлорохин или гидроксихлорохин, предпочтительно хлорохин.

7. Композиция или продукт по любому из пп.1-6, где молекулу, способствующую эндоцитозу, выбирают из группы, состоящей из токоферола и холестерина.

8. Композиция или продукт по любому из пп.1-7, в которых молекулой, способствующей эндоцитозу, является холестерин.

9. Композиция или продукт по любому из пп.1-8, в которых конъюгированная молекула нуклеиновой кислоты представляет собой

Увеличить масштаб

где не подчеркнутый нуклеотид относится к нуклеотиду, имеющему фосфортиоатный остов.

10. Применение композиции или продукта по любому из пп.1-9 для производства медикамента, предназначенного для лечения рака.

11. Применение композиции или продукта по п.10, при котором лечение дополнительно включает радиотерапию или химиотерапию, предпочтительно вместе с повреждающим ДНК противоопухолевым средством.

12. Применение композиции или продукта по п.11, при котором повреждающее ДНК противоопухолевое средство выбирают из группы, состоящей из ингибитора топоизомеразы I или II, ДНК-кросслинкера, препарата, алкилирующего ДНК, антиметаболического препарата и ингибиторов митотического веретена.

13. Конъюгированная молекула нуклеиновой кислоты, которая имеет одну из следующих формул:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где не подчеркнутый нуклеотид относится к нуклеотиду, имеющему или не имеющему фосфортиоатный или метилфосфонатный остов;

связанный L' выбирают из группы, состоящей из гексаэтиленгликоля, тетрадезокситимидилата (Т4) и 2,19-бис-(фосфор)-8-гидразо-1-гидрокси-4-окса-9-оксононадекана;

m является 1;

L представляет собой карбоксамидоолигоэтиленгликоль;

C выбирают из группы, состоящей из октодецила и диолеоила, токоферола и холестерина.

14. Конъюгированная молекула по п.13, в которой молекула, способствующая эндоцитозу, выбрана из группы, состоящей из токоферола и холестерина.

15. Конъюгированная молекула по п.13, имеющая формулу

Увеличить масштаб

где не подчеркнутый нуклеотид относится к нуклеотиду, имеющему фосфортиоатный остов.


наверх