Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023925 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201290964

(22) 

2011.04.27

(51) 

C07K 14/575 (2006.01)
A61K 38/22
(2006.01)
C07K 14/595
(2006.01)
C07K 19/00
(2006.01)

(31) 

PA 2010 00379; 61/395,119; PA 2010 00941; PA 2011 00149; 61/470,170

(32) 

2010.04.27; 2010.05.07; 2010.10.15; 2011.03.04; 2011.03.31

(33) 

DK; US; DK; DK; US

(43) 

2013.05.30

(86) 

PCT/DK2011/050133

(87) 

WO 2011/134471 2011.11.03

(71) 

(73) ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK)

(72) 

Неэруп Трине Сковлунд Рюге (DK), Эстерлунд Торбен (SE), Толборг Якоб Линд, Фосгерау Кельд (DK), Мартенссон Ульрика (SE), Брорсон Марианна, Ролстед Камилла (DK)

(74) 

Нилова М.И. (RU)

(54) 

ПЕПТИДНЫЕ КОНЪЮГАТЫ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА GLP-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Пептидный конъюгат, имеющий формулу I

R1-Z-L-Y-R2 (I),

в которой

R1 представляет собой Н, С1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

R2 представляет собой ОН или NH2;

Z содержит последовательность Эксендина-4(1-39), имеющую последовательность

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser,

или его аналога Za;

L представляет собой необязательную линкерную группу; и

Y содержит последовательность Гастрина-17, имеющую последовательность

Gln-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Y15-Asp-Phe,

в которой Y15 выбран из Leu, Nle, Phe и Thr

или его аналога Ya.

2. Пептидный конъюгат по п.1, отличающийся тем, что:

(i) Za имеет до 10 замен в положениях и/или содержит укорочение на С-конце на 1-12 аминокислот по сравнению с последовательностью Эксендина-4; и/или

(ii) Ya имеет до 5 замен в положениях по сравнению с последовательностью Гастрина-17 и/или содержит укорочение на N-конце на 1-13 аминокислот по сравнению с последовательностью Гастрина-17.

3. Пептидный конъюгат по п.1 или 2, отличающийся тем, что

Za представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IIa

His-Z2-Z3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Glu-Z16-Z17-Z18-Z19-Z20-Z21-Z22-Z23-Z24-Z25-Z26-Z27-Z28-Z29-Z30-Z31-Z32-Z33-Z34-Z35-Z36-Z37-Z38-Z39 (IIa),

в которой

Z2 выбран из Gly, Ala, Ser, Aib, Thr, Leu и Ile;

Z3 выбран из Glu и Asp;

Z9 выбран из Asp и Glu;

Z10 выбран из Leu, Val, Ile и Ala;

Z11 выбран из Ser и Aib;

Z12 выбран из Ser, Gln, Arg, Cys, Lys, Glu и Orn;

Z13 выбран из Arg, Ser, Gin, Tyr и Glu;

Z14 выбран из Gly, Cys, Phe, Tyr, Trp, Lys, Met, Leu, Nle и Ile;

Z16 выбран из Asp, Gly, Aib, Glu, Lys и Cys;

Z17 выбран из Glu, Cys, Lys, Ser и Gln;

Z18 выбран из Ala и Aib;

Z19 выбран из Val, Leu, Ile и Ala;

Z20 выбран из Arg, Lys, Cys, Orn и Glu;

Z21 выбран из Leu и Glu;

Z22 выбран из Phe и Ala;

Z23 выбран из Ile и Leu;

Z24 выбран из Glu, Cys, Lys, Ala и Arg;

Z25 выбран из Trp, Cys, Lys и Phe;

Z26 выбран из Leu и Ile;

Z27 выбран из Ile, Val, Gln, Lys, Cys, Arg и Orn;

Z28 выбран из Asn, Ser, Asp, Aib, Gln, Lys, Cys, Arg, Tyr, bAla, Glu, Orn и Leu или он отсутствует;

Z29 выбран из Gly, Aib и bAla или он отсутствует;

Z30 выбран из Gly, Cys, Lys и Arg или он отсутствует;

Z31 выбран из Pro, Ser и Asp или он отсутствует;

Z32 выбран из Ser и Lys или он отсутствует;

Z33 представляет собой Ser или он отсутствует;

Z34 выбран из Gly и Lys или он отсутствует;

Z35 представляет собой Ala или он отсутствует;

Z36 представляет собой Pro или он отсутствует;

Z37 представляет собой Pro или он отсутствует;

Z38 представляет собой Pro или он отсутствует;

Z39 представляет собой Ser или он отсутствует;

L представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IIb

L1-L2-L3-L4 (IIb),

в которой

L1 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys и Gln или он отсутствует;

L2 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys и Gln или он отсутствует;

L3 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys и Gln или он отсутствует;

L4 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys и Gln или он отсутствует;

Ya представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IIc

Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15-Asp-Y17 (IIc),

в которой

Y1 представляет собой Gln или он отсутствует;

Y2 представляет собой Gly или он отсутствует;

Y3 представляет собой Pro или он отсутствует;

Y4 представляет собой Trp или он отсутствует;

Y5 представляет собой Leu или он отсутствует;

Y6 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y7 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y8 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y9 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y10 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y11 представляет собой Ala или он отсутствует;

Y12 выбран из Ala и Tyr или он отсутствует;

Y13 выбран из Gly и Ala, или он отсутствует;

Y14 выбран из Trp, Phe, 1Nal и Met;

Y15 выбран из Leu, Nle, Phe и Thr и

Y17 выбран из Phe и 3-(3-пиридил)аланина.

4. Пептидный конъюгат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что

Za представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IIIa

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Leu-Ser-Z12-Z13-Z14-Glu-Z16-Glu-Ala-Val-Z20-Leu-Phe-Ile-Z24-Z25-Leu-Z27-Z28 (IIIa),

в которой

Z9 выбран из Asp и Glu;

Z12 выбран из Lys, Arg и Orn;

Z13 выбран из Gln и Tyr;

Z14 выбран из Met и Leu;

Z16 выбран из Glu, Cys и Lys;

Z20 выбран из Arg, Lys и Orn;

Z24 выбран из Lys и Glu;

Z25 выбран из Trp, Lys, Cys и Phe;

Z27 выбран из Lys, Arg и Orn;

Z28 выбран из Asn и Asp или он отсутствует;

L представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IIIb

L1-L2-L3-L4 (IIIb),

в которой

L1 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L2 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L3 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L4 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

Ya представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IIIc

Y12-Y13-Y14-Y15-Asp-Y17 (IIIc),

в которой

Y12 выбран из Tyr и Ala или он отсутствует;

Y13 выбран из Gly и Ala или он отсутствует;

Y14 выбран из Trp, 1Nal и Phe;

Y15 выбран из Leu, Nle, Thr и Phe и

Y17 выбран из Phe и 3-(3-пиридил)аланина.

5. Пептидный конъюгат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что

Za представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IVa

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Leu-Ser-Z12-Gln-Met-Glu-Z16-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z27-Z28 (IVa),

в которой

Z9 выбран из Glu и Asp;

Z12 выбран из Lys и Orn;

Z16 выбран из Glu и Lys;

Z27 выбран из Lys и Orn;

Z28 выбран из Asn и Asp или он отсутствует;

L представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IVb

L1-L2-L3-L4 (IVb),

в которой

L1 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L2 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L3 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L4 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

Ya представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IVc

Y12-Y13-Trp-Leu-Asp-Phe (IVc),

в которой

Y12 представляет собой Tyr или он отсутствует и

Y13 представляет собой Gly или он отсутствует.

6. Пептидный конъюгат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что

Za представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу Va

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Z9-Leu-Ser-Z12-Tyr-Leu-Glu-Z16-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Phe-Leu-Z27-Z28 (Va),

в которой

Z9 выбран из Glu и Asp;

Z12 выбран из Lys и Orn;

Z16 выбран из Glu и Lys;

Z27 выбран из Lys и Orn;

Z28 выбран из Asn и Asp, или он отсутствует;

L представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу Vb

L1-L2-L3-L4 (Vb),

в которой

L1 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L2 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L3 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

L4 выбран из Peg3, Gln, Cys, Lys и Orn или он отсутствует;

Ya представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу Vc

Y12-Y13-Trp-Leu-Asp-Phe (Vc),

в которой

Y12 представляет собой Tyr или он отсутствует и

Y13 представляет собой Gly или он отсутствует.

7. Пептидный конъюгат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что пептидная последовательность формулы I содержит один или несколько внутримолекулярных мостиков.

8. Пептидный конъюгат по п.7, отличающийся тем, что указанный внутримолекулярный мостик образуется между боковыми цепями двух аминокислотных остатков, которые разделены тремя аминокислотами в линейной последовательности согласно формуле I.

9. Пептидный конъюгат по п.8, отличающийся тем, что указанный внутримолекулярный мостик образуется между боковыми цепями пар остатков х и х+3, х+4 или х+5.

10. Пептидный конъюгат по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что указанный внутримолекулярный мостик представляет собой лактамное кольцо.

11. Пептидный конъюгат по любому из пп.7-10, отличающийся тем, что указанный внутримолекулярный мостик включает пару остатков, в которых:

Z12 представляет собой Lys и Z16 представляет собой Glu; Z12 представляет собой Glu и Z16 представляет собой Lys;

Z16 представляет собой Glu и Z20 представляет собой Lys; Z16 представляет собой Lys и Z20 представляет собой Glu;

Z20 представляет собой Glu и Z24 представляет собой Lys; Z20 представляет собой Lys и Z24 представляет собой Glu.

12. Пептидный конъюгат по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что Za имеет по меньшей мере 75% идентичности с природным эксендином-4, например по меньшей мере 80, 85, 90 или 95%.

13. Пептидный конъюгат по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что Ya имеет по меньшей мере 70% идентичности с природным гастрином, например по меньшей мере 75, 80, 85, 90 или 95%.

14. Пептидный конъюгат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что пептид формулы I имеет последовательность:

Эксендин-4(1-39)-Peg3-Peg3-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(l-39)-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-39)-K-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-39)-ААА-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-39)-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-39)-Peg3-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-39)-8Aoc-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(l-39)-DBF-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-39)-8Аос-8Aoc-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-39)-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-K-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-ААА-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-Peg3-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-8Аос-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-DBF-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-39)-8Аос-8Аос-[Leu4]Гастрин- 6,

Эксендин-4(1-28)-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-K-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-AAA-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-8Aoc-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(l-28)-DBF-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-8Aoc-8Aoc-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

Эксендин-4(1-28)-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-K-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-ААА-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-8Аос-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-DBF-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-8Аос-8Аос-[Leu4]Гастрин-6,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

15. Пептидный конъюгат по пп.1-11, отличающийся тем, что пептид формулы I имеет

последовательность:

Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu3]Гастрин-5,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Ala1,Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Ala2,Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu2]Гастрин-4,

[Leu14]Эксендин-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Orn12]Эксендин-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Orn27]Эксендин-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Phe25]Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Asp28]Эксендин-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Tyr13]Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Orn20]Эксендин-4(l-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-27)-[Leu4]Гастрин-11,

Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu3]Гастрин-5,

Эксендин-4(1-26)-Peg3-[Leu3]Гастрин-5,

Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu2]Гастрин-4,

[Tyr13,Leu14]Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Tyr13,Phe25]Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Leu14,Phe25]Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Tyr13,Leu14,Phe25]Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Боковая цепь-цикло([Lys12,Glu16]Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Боковая цепь-цикло([Glu16,Lys20]Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Боковая цепь-цикло([Lys20,Glu24]Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Lys16]Эксендин-4(1-28)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-Peg3-K-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-[Thr4]Гастрин-6,

Эксендин-4(1-28)-[Phe4]Гастрин-6,

[Leu14]Эксендин-4(1-28)-[1Nal3,Leu4]Гастрин-6,

[Leu14]Эксендин-4(1-28)-[Nle4]Гастрин-6,

[Leu14]Эксендин-4(1-28)-[Leu4,[3-(3-пиридил)-Ala]6]Гастрин-6,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4,Phe3]Гастрин-6,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-Peg3-[Leu4,Phe3]Гастрин-6,

[Arg27,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg12,27,Leu14,Lys16,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg12,27,Leu14,Lys20,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg12,27,Leu14,Lys24,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg12,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-[Leu2]Гастрин-4,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu2]Гастрин-4,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(l-27)-Orn-Peg3-[Leu2]Гастрин-4,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(l-27)-Peg3-Orn-[Leu2]Гастрин-4,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Orn-Orn-[Leu2]Гастрин-4,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-[Leu4]Гастрин-6,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(l-27)-Orn-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(l-27)-Peg3-Orn-[Leu4]Гастрин-6,

[Glu9,Leu14,Phe25,Tyr13]Эксендин-4(1-27)-Orn-Orn-[Leu4]Гастрин-6,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

16. Пептидный конъюгат, имеющий формулу VI

R1-X-L-Y-R2 (VI),

в которой

R1 представляет собой Н, С14 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

R2 представляет собой ОН или NH2;

X содержит последовательность GLP-1 (7-36), имеющую последовательность

His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg,

или ее аналога Ха,

L представляет собой линкер, содержащий до 4 природных или неприродных аминокислот или их комбинацию, или он отсутствует;

Y содержит последовательность Гастрина-17, имеющую последовательность

Gln-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Y15-Asp-Phe,

при этом Y15 выбран из Leu, Nle, Phe и Thr

или его аналога Ya.

17. Пептидный конъюгат по п.16, отличающийся тем, что:

(i) Xa имеет до 5 замен в положениях и/или у него отсутствуют 1-2 аминокислоты на С-конце по сравнению с последовательностью GLP-1; и/или

(ii) Ya имеет до 5 замен в положениях по сравнению с последовательностью Гастрина-17 и/или у него отсутствуют 1-13 аминокислот на N-конце по сравнению с последовательностью Гастрина-17.

18. Пептидный конъюгат по любому из пп.16-17, отличающийся тем, что:

Xa представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу VIIa

His-Х8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-X26-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X34-Gly-X36 (VIIa),

в которой

X8 выбран из Ala, Aib и Gly;

X26 выбран из Arg и Lys;

X34 выбран из Arg и Lys;

Х36 выбран из Arg и Lys;

L представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу VIIb

L1-L2-L3-L4 (VIIb),

в которой

L1 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys, Gln или он отсутствует;

L2 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys, Gln или он отсутствует;

L3 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys, Gln или он отсутствует;

L4 выбран из Ser, Ala, Lys, Orn, bAla, 8Aoc, DBF, Peg3, Cys, Gln или он отсутствует;

Ya представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу VIIc

Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15-Asp-Y17 (VIIc),

в которой

Y1 представляет собой Gln или он отсутствует;

Y2 представляет собой Gly или он отсутствует;

Y3 представляет собой Pro или он отсутствует;

Y4 представляет собой Trp или он отсутствует;

Y5 представляет собой Leu или он отсутствует;

Y6 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y7 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y8 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y9 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y10 представляет собой Glu или он отсутствует;

Y11 представляет собой Ala или он отсутствует;

Y12 выбран из Ala, Tyr или он отсутствует;

Y13 выбран из Gly, Ala или он отсутствует;

Y14 выбран из Trp, Phe, 1Nal и Met;

Y15 выбран из Leu, Nle, Phe и Thr и

Y17 выбран из Phe и 3-(3-пиридил)аланина.

19. Пептидный конъюгат по любому из пп.16-18, отличающийся тем, что

Xa представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу VIIIa

His-Х8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-X26-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X34-Gly-X36 (VIIIa),

в которой

X8 выбран из Ala, Aib и Gly;

X26 выбран из Arg и Lys;

X34 выбран из Arg и Lys;

Х36 выбран из Arg и Lys;

L представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу VIIIb

L1-L2-L3-L4 (VIIIb),

в которой

L1 выбран из Peg3, Orn, Cys, Lys и Gln или он отсутствует;

L2 выбран из Ser, Ala, Orn, Cys, Lys и Gln или он отсутствует;

L3 выбран из Lys, Ala, Cys, Orn и Gln или он отсутствует;

L4 выбран из Lys, Orn, Ala, Peg3, Cys и Gln или он отсутствует;

Ya представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу VIIIc

Y12-Y13-Y14-Y15-Asp-Phe (VIIIc),

в которой

Y12 выбран из Tyr, Ala или он отсутствует и

Y13 выбран из Gly, Ala или он отсутствует;

Y14 выбран из Trp и Phe;

Y15 выбран из Leu, Trp и Phe.

20. Пептидный конъюгат по любому из пп.16-19, отличающийся тем, что:

Xa представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IXa

His-Х8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-X26-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X34-Gly-X36 (IXa),

в которой

X8 выбран из Ala, Aib и Gly;

Х26 выбран из Arg и Lys;

Х34 выбран из Arg и Lys;

Х36 выбран из Arg и Lys;

L представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IXb

L1-L2-L3-L4 (IXb),

в которой

L1 выбран из Orn, Peg3, Cys, Lys и Gln или он отсутствует;

L2 выбран из Orn, Peg3, Cys, Lys и Gln или он отсутствует;

L3 выбран из Orn, Peg3, Cys, Lys и Gln или он отсутствует;

L4 выбран из Orn, Peg3, Cys, Lys и Gln или он отсутствует;

Ya представляет собой пептидную последовательность, имеющую формулу IXc

Y12-Y13-Trp-Leu-Asp-Phe (IXc),

в которой

Y12 представляет собой Tyr или он отсутствует и

Y13 представляет собой Gly или он отсутствует.

21. Пептидный конъюгат по любому из пп.16-20, отличающийся тем, что Ха имеет по меньшей мере 85% идентичности с природным эксендином-4, например по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 99,5%.

22. Пептидный конъюгат по любому из пп.16-21, отличающийся тем, что по меньшей мере один из Lys или Cys дополнительно конъюгирован с липофильным заместителем.

23. Пептидный конъюгат по любому из пп.16-21, отличающийся тем, что пептид формулы VI имеет последовательность:

GLP-1 (7-36)-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-K-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-AAA-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-Peg3-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-Peg3-Peg3-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-8Aoc-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-DBF-SKK-[Gln1,Leu15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-8Aoc-8Aoc-[Gln1,Leu 15]Гастрин-17,

GLP-1 (7-36)-[Leu4]Гастрин-6,

GLP-1 (7-36)-K-[Leu4]Гастрин-6,

GLP-1 (7-36)-ААА-[Leu4]Гастрин-6,

GLP-1 (7-36)-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

GLP-1 (7-36)-Peg3-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

GLP-1 (7-36)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

GLP-1 (7-36)-8Aoc-SKK-[Leu4]Гастрин-6,

GLP-1 (7-36)-DBF-SKK-[Leu4]Гастрин-6

GLP-1 (7-36)-8Аос-8Аос-[Leu4]Гастрин-6,

[Aib8,Arg34]GLP-1 (7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg34]GLP-1 (7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

24. Пептидный конъюгат по любому из пп.16-22, отличающийся тем, что пептид формулы VI имеет последовательность:

[Lys(Гексадеканоил-изоGlu)34]GLP-1(7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg34,Lys(Гексадеканоил-изоGlu)26]GLP-1(7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg26,34,Lys(Гексадеканоил-изоGlu)36]GLP-1(7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Lys(Гексадеканоил-изоGlu)26]GLP-1(7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Arg26,34,Gly8,Lys(Гексадеканоил-изоGlu)36]GLP-1(7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

[Aib8,Arg34,Lys(Гексадеканоил-изоGlu)26]GLP-1(7-37)-Peg3-Peg3-[Leu4]Гастрин-6,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

25. Применение пептидного конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-24 в качестве лекарственного средства для индукции у нуждающегося в этом субъекта неогенеза панкреатических островков.

26. Применение пептидного конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-24 в качестве лекарственного средства для предотвращения у нуждающегося в этом субъекта апоптоза β-клеток в панкреатических островках.

27. Применение пептидного конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.25-26, отличающееся тем, что указанный субъект представляет собой человека.

28. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта от заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из:

сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, предиабета, синдрома инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), болезненных состояний, связанных с повышенным уровнем глюкозы в крови, гипергликемии, гипертензии, атерогенной дислипидемии, артериосклероза (например, атеросклероз), ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта, микроангиопатии, желудочного заболевания, метаболического синдрома, рака (например, рака толстой кишки), воспалительной болезни кишечника (ВБК) и синдрома раздраженного кишечника (СРК),

указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества пептидного конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по пп.1-24.

29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая пептидный конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пп.1-24 совместно с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или основой.

31. Способ лечения состояния, вызванного или характеризующегося избыточной массой тела, например, для лечения и/или предотвращения ожирения, патологического ожирения, воспаления, вызванного ожирением, заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением, апноэ сна, вызванного ожирением, метаболического синдрома, предиабета, указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества пептидного конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-24.

32. Применение соединения по любому из пп.1-24 для предотвращения набора веса или обеспечения потери веса у субъекта, который в этом нуждается.

33. Применение соединения по любому из пп.1-24 в способе улучшения уровней глюкозы в периферической крови, переносимости глюкозы и/или уровня холестерина в периферической крови, снижения уровней ЛПНП в периферической крови и/или повышения соотношения ЛПВП/ЛПНП у нуждающегося в этом субъекта.

34. Применение по любому из пп.25-27, 32, 33, отличающееся тем, что соединение вводят как часть комбинированной терапии совместно с агентом для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или гипетензии.

35. Применение по п.34, отличающееся тем, что агент для лечения диабета представляет собой метформин, сульфонилмочевину, глинид, ингибитор DPP-IV, глитазон, инсулин или аналог инсулина.

36. Применение по п.34, отличающееся тем, что агент для лечения ожирения представляет собой агонист рецептора глюкагонподобного пептида 1, пептид YY или его аналог, антагонист рецептора каннабиноидов 1, ингибитор липазы, агонист рецептора меланокортина 4 или антагонист рецептора меланинконцентрирующего гормона 1.

37. Применение по п.34, отличающееся тем, что агент для лечения гипертензии представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, диуретик, бета-блокатор или блокатор кальциевых каналов.

38. Применение по п.34, отличающееся тем, что агент для лечения дислипидемии представляет собой статин, фибрат, ниацин и/или ингибитор всасывания холестерина.

39. Способ по любому из пп.28, 29, 31, отличающийся тем, что соединение вводят как часть комбинированной терапии совместно с агентом для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или гипертензии.

40. Способ по п.39, отличающийся тем, что агент для лечения диабета представляет собой метформин, сульфонилмочевину, глинид, ингибитор DPP-IV, глитазон, инсулин или аналог инсулина.

41. Способ по п.39, отличающийся тем, что агент для лечения ожирения представляет собой агонист рецептора глюкагонподобного пептида 1, пептид YY или его аналог, антагонист рецептора каннабиноидов 1, ингибитор липазы, агонист рецептора меланокортина 4 или антагонист рецептора меланинконцентрирующего гормона 1.

42. Способ по п.39, отличающийся тем, что агент для лечения гипертензии представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, диуретик, бета-блокатор или блокатор ионов кальция.

43. Способ по п.39, отличающийся тем, что агент для лечения дислипидемии представляет собой статин, фибрат, ниацин и/или ингибитор всасывания холестерина.

44. Способ получения соединения по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что указанный способ включает:

синтез указанного соединения методикой твердофазного или жидкофазного пептидного синтеза и

выделение конечного продукта пептидного конъюгата с получением соединения по любому из пп.1-24.

45. Применение соединения по любому из пп.1-24 в способе улучшения уровней глюкозы в периферической крови, переносимости глюкозы и/или уровня холестерина в периферической крови, снижения уровней ЛПНП в периферической крови и/или повышения соотношения ЛПВП/ЛПНП у нуждающегося в этом субъекта, при этом используется режим дозирования "лекарственные каникулы".

46. Устройство, содержащее по меньшей мере один пептидный конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пп.1-24, для введения пептидного конъюгата субъекту.

47. Набор, содержащий по меньшей мере один пептидный конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пп.1-24 и также содержащий упаковку и инструкцию по применению.


наверх